Ovim člankom, koji je gradivom i pristupom prlagođen četvrtim razredima srednjih škola koje u nastavi matematike imaju teroiju vjerojatnosti, pokušat ćemo kroz zanimljive genetičke činjenice predstaviti upotrebu osnovnog matematičkog aparata teorije vjerojatnosti. S matematičke točke gledišta obradit ćemo model ravnoteže u populaciji do kojeg su neovisno došli britanski matematičar G. H. Hardy (1877. - 1947.) i njemački fizičar W. Weinberg (1862. - 1937.), te na nekoliko primjera ilustrirati upotrebu ovog modela.This article, which is by
its content and approach adapted to students of senior classes of
high school, represents usage of some important terms of
probability theory through interesting facts in genetics. A
population equilibrium model, which is the result of independent
research of British mathematician G. H. Hardy (1877. - 1947.) and
German physician W. Weinberg (1862.- 1937.), is going to be
presented from mathematical point of view . The usage of this
model is going to be illustrated by a few examples

N. Šuvak

Ovim člankom, koji je gradivom i pristupom prlagođen četvrtim razredima srednjih škola koje u nastavi matematike imaju teroiju vjerojatnosti, pokušat ćemo kroz zanimljive genetičke činjenice predstaviti upotrebu osnovnog matematičkog aparata teorije vjerojatnosti. S matematičke točke gledišta obradit ćemo model ravnoteže u populaciji do kojeg su neovisno došli britanski matematičar G. H. Hardy (1877. - 1947.) i njemački fizičar W. Weinberg (1862. - 1937.), te na nekoliko primjera ilustrirati upotrebu ovog modela.This article, which is by

its content and approach adapted to students of senior classes of

high school, represents usage of some important terms of

probability theory through interesting facts in genetics. A

population equilibrium model, which is the result of independent

research of British mathematician G. H. Hardy (1877. - 1947.) and

German physician W. Weinberg (1862.- 1937.), is going to be

presented from mathematical point of view . The usage of this

model is going to be illustrated by a few examples

Šuvak, N.

Hrčak - Portal of scientific journals of Croatia

Osjecˇki matematicˇki list 5(2005), 91–99 91Hardy-Weinbergov model ravnotezˇeNenad Sˇuvak∗Sazˇetak. Ovim cˇlankom, koji je gradivom i pristupom prilagod¯encˇetvrtim razredima srednjih sˇkola koje u nastavi matematike imaju teorijuvjerojatnosti, pokusˇat c´emo kroz zanimljive geneticˇke cˇinjenice pred-staviti upotrebu osnovnog matematicˇkog aparata teorije vjerojatnosti. Smatematicˇke tocˇke glediˇsta obradit c´emo model ravnotezˇe u populacijido kojeg su neovisno dosˇli britanski matematicˇar G.H.Hardy (1877. –1947.) i njemacˇki fizicˇar W.Weinberg (1862. – 1937.), te na nekolikoprimjera ilustrirati upotrebu ovog modela.Kljucˇne rijecˇi: alel, genom, genotip, matematicˇki model, popu-lacija, ravnotezˇa, udio, vjerojatnost.Hardy - Weinberg equilibriumAbstract. This article, which is by its content and approachadapted to students of senior classes of high school, represents usageof some important terms of probability theory through interesting factsin genetics. A population equilibrium model, which is the result of inde-pendent research of British mathematician G. H. Hardy (1877 – 1947)and German physician W. Weinberg (1862 – 1937), is going to be pre-sented from mathematical point of view . The usage of this model isgoing to be illustrated by a few examples.Key words: allele, genome, genotype, mathematical model, popula-tion, equilibrium, share, probability.UvodEvolucija1 je vrlo dugotrajan proces koji se ocˇituje u promjeni fizicˇkih svojstava,te nacˇina ponasˇanja i reagiranja jedinki. Iako se evolucijske promjene ocˇituju tekna razini populacije, njihov uzrok treba trazˇiti na mikrorazini (tj. na razini gena).Geneticˇka struktura populacije odred¯ena je brojem, odnosno udjelom, alela2 u ukup-nom geneticˇkom materijalu promatrane populacije. Promjene broja alela (odnosnopromjene udjela alela u ukupnom geneticˇkommaterijalu populacije) uzrokuju prom-jenu geneticˇke strukture i time postaju glavni pokretacˇ evolucije. Taj vid evolucije∗Odjel za matematiku, Gajev trg 6, HR-31 000 Osijek, e-mail: nsuvak@mathos.hr1Proces razvoja i prilagodbe zˇivih bic´a uvjetima okoliˇsa u kojem obitavaju.2Aleli su razlicˇite varijante jednog gena.92 Nenad Sˇuvaknazivamo mikroevolucijom i upravo c´emo njezine matematicˇke aspekte obraditi uovom cˇlanku.Sˇto bi se dogodilo s populacijom kada bi bio zadovoljen odred¯eni skup uvjetakoji osiguravaju konstantnost udjela odred¯enih tipova alela u njoj? Naravno, podtim bi uvjetima evolucija izostala i rekli bismo da se populacija nalazi u stanjuHardy - Weinbergove ravnotezˇe. Uvjeti koji populaciju dovode u takvu ravnotezˇusu sljedec´i:• Populacija je vrlo velika, te nema fenotipskog3 preferiranja pri izboru partneraza stvaranje potomstva (engl. random mating).• Nema mutacija, tj. promjena u strukturi DNA.• Nema migracija, tj. nema izlazaka pripadnih ili ulazaka novih jedinki u pop-ulaciju.• Nema geneticˇkog drifta, odnosno slucˇajnih promjena u geneticˇkoj strukturipopulacije izazvanih vanjskim utjecajima.• Nema prirodne selekcije, tj. sve jedinke u potpuno jednakoj mjeri sudjeluju ustvaranju potomstva.Da bi populacija evoluirala dovoljan je izostanak samo jednog od prethodnonavedenih uvjeta. U stvarnosti je gotovo nemoguc´e postic´i Hardy - Weinbergovuravnotezˇu, odnosno zbog nedostatka bilo jednog ili viˇse prethodno navedenih uvjeta,udjeli odred¯enih alela stalno su podlozˇni promjenama.Prirodno se namec´e pitanje: ”Kakva je korist od Hardy - Weinbergova modelaravnotezˇe?”. Odgovor na to pitanje postat c´e jasan nakon izgradnje jednostavnogmatematicˇkog modela za ovaj problem.Matematicˇki modelU postupku izgradnje matematicˇkog modela koji opisuje Hardy - Weinbergovuravnotezˇu u populaciji krenut c´emo od promatranja jedinstveno odred¯enog lokusa4u ljudskom genomu5. Radi jednostavnosti pretpostavit c´emo da na tom lokusumogu postojati samo dvije varijante gena (dva alela) koji je odgovoran za tocˇnoodred¯eno svojstvo (jedan alel nasljed¯en je od majke, a drugi od oca). Oznacˇimo ihA i a. Takod¯er, pretpostavimo da A oznacˇava dominantan alel (alel koji odred¯ujefenotip jedinke), a a recesivan alel (alel cˇije djelovanje nije ocˇito u fenotipu jedinke).Kao posljedica ovih pretpostavki na tom se lokusu mozˇe realizirati samo jedan odsljedec´ih genotipa6:• AA - od oba roditelja je nasljed¯en dominantni alel A,3Fenotip je skup svih genetski odred¯enih svojstava jedinke.4Dio molekule DNA na kojem se nalazi odred¯eni gen.5Cjelokupni geneticˇki materijal neke vrste.6Skup svih gena koji odred¯uju tocˇno odred¯eno svojstvo nekog organizma.Hardy-Weinbergov model ravnotezˇe 93• Aa = aA - od jednog je roditelja nasljed¯en dominantni alel A, a od drugogrecesivni alel a,• aa - od oba roditelja je nasljed¯en recesivni alel a.Kako c´emo pri izgradnji ovog modela koristiti elementarni matematicˇki aparat izpodrucˇja teorije vjerojatnosti, bitno je uspostaviti svojevrsnu vezu izmed¯u genetikei te grane matematike. Tu vezu pocˇet c´emo graditi definiranjem nekih od osnovnihobjekata vjerojatnosne teorije:1) Ω = {AA,Aa, aa} - skup svih moguc´ih ishoda nekog slucˇajnog pokusa. Unasˇem slucˇaju skup svih moguc´ih genotipa na promatranom lokusu.2) F = {∅, {AA}, {Aa}, {aa}, {AA,Aa}, {AA, aa}, {Aa, aa},Ω} - pripadna alge-bra dogad¯aja, odnosno familija svih podskupova skupa Ω.3) P : F → [0, 1] - vjerojatnost dogad¯aja.Ured¯enu trojku (Ω,F ,P) nazivamo vjerojatnosnim prostorom. Svaki elementskupa Ω naziva se elementarni dogad¯aj, a svaki element familije F dogad¯aj. Zapotrebe ovog cˇlanka dovoljno je poznavati samo vjerojatnosti elementarnih dogad¯aja{AA}, {Aa} i {aa}. Njih mozˇemo racˇunati npr. prema klasicˇnoj definiciji vjero-jatnosti, a bitno svojstvo tih vjerojatnosti je da se upravo oko njih grupiraju udjelipripadnih dogad¯aja, sˇto je ilustrirano u sljedec´em jednostavnom primjeru:Primjer 1:Pretpostavimo da na raspolaganju imamo uzorak koji se sastoji od cˇetiri osobe:jedna osoba na promatranom lokusu ima genotip AA, druge dvije Aa, a cˇetvrta aa.(a) Slucˇajan pokus sastoji se od izbora proizvoljne osobe iz zadanog uzorka.Buduc´i se uzorak sastoji od po jedne osobe s genotipom AA, odnosno aa,i dvije osobe s genotipom Aa, prirodno je zakljucˇiti da je vjerojatnost odabiraosobe koja na promatranom lokusu ima genotip AA jednaka 1/4, osobe kojana promatranom lokusu ima genotip Aa 1/2, a osobe koja na promatranomlokusu ima genotip aa 1/4.(b) Pretpostavimo da prethodno definiran slucˇajni pokus ponovimo n puta, takoda svaku osobu iz zadanog uzorka mozˇemo odabrati viˇse puta. Iskustvopokazuje da je opravdano ocˇekivati da je broj odabira osobe sa genotipomAA, Aa, odnosno aa sljedec´i:nAA ≈ n4 ; nAa ≈n2; naa ≈ n4 ,gdje nAA oznacˇava broj odabranih osoba iz uzorka s genotipom AA, nAa brojodabranih osoba iz uzorka s genotipom Aa, a naa broj odabranih osoba izuzorka s genotipom aa i vrijedi nAA+nAa+naa = n. Odavde se lako vidi dasu pripadni udjeli pojedinih genotipa sljedec´i:nAAn≈ 14;nAan≈ 12;naan≈ 14.94 Nenad SˇuvakStoga je razumno 1/4 uzeti kao vjerojatnost da se pri jednom provod¯enjupokusa odabere osoba koja na promatranom lokusu ima genotip AA, odnosnoaa, a 1/2 kao vjerojatnost da se pri jednom provod¯enju pokusa odabere osobakoja na promatranom lokusu ima genotip Aa. Takod¯er, iskustvo pokazuje dasu, sˇto je broj ponavljanja pokusa vec´i, udjeli pojedinih genotipa grupiranisve blizˇe prethodno navedenim vjerojatnostima.Opc´enito, vjerojatnosni model za razdiobu genotipa u populaciji je sljedec´i:pAA = P({AA}),pAa = P({Aa}),paa = P({aa}),pri cˇemu vrijedi:pAA, pAa, paa > 0, pAA + pAa + paa = 1.Pri tome vjerojatnosti pAA, pAa i paa ne moraju nuzˇno biti jednake.Nadalje, zanima nas kako utvrditi tocˇne iznose vjerojatnosti pAA, pAa i paa. Tajproblem neposredno je vezan uz model razdiobe alela A i a u populaciji. Do togmodela lako dolazimo ako genotip na promatranom lokusu prestanemo gledati kaocjelinu i shvatimo ga kao par alela od kojih je jedan nasljed¯en od oca, a drugi odmajke. Buduc´i da ne znamo koji je alel nasljed¯en od kojeg roditelja, zakljucˇujemoda su vjerojatnosti nasljed¯ivanja alela A, odnosno alela a, od istog roditelja jednake.Iz toga slijedi da vjerojatnosni model koji opisuje razdiobu alela u populaciji izgledaovako:pA = P({A}),pa = P({a}),pri cˇemu standardno vrijedi da su pA, pa > 0 i pA + pa = 1. Analogno kao kodmodela razdiobe genotipa, vjerojatnosti pA i pa ne moraju nuzˇno biti jednake, sˇtoje ilustrirano sljedec´im primjerom:Primjer 2:Promatrani uzorak iz primjera 1 sastojao se od cˇetiri osobe: genotipi AA i aapripadali su po jednoj osobi, a genotip Aa dvjema osobama. Jednostavnim prebro-javanjem alela, utvrdili smo da se aleli A i a u geneticˇkoj strukturi uzorka pojavljujusvaki po cˇetiri puta. Buduc´i promatramo ukupno 8 alela, prema klasicˇnoj definicijivjerojatnosti slijedi da su vjerojatnosti iz modela razdiobe alela sljedec´e:pA = pa =12.Hardy-Weinbergov model ravnotezˇe 95No, kad bi se uzorak sastojao od cˇetiri osobe od kojih bi tri osobe na promatranomlokusu imale genotip AA, a samo jedna osoba genotip Aa, tada bismo na isti nacˇinzakljucˇili da su vjerojatnosti iz modela razdiobe alela sljedec´e:pA =78; pa =18.Dakle, vjerojatnosti pA i pa ne moraju nuzˇno biti jednake.Uz poznate vjerojatnosti pA i pa iz modela razdiobe alela, zadovoljene specificˇneuvjete koji osiguravaju konstantnost udjela pojedinih genotipa u populaciji (a kojisu navedeni na pocˇetku cˇlanka) i nezavisnost alela nasljed¯enih od pojedinog roditelja,primjenom osnovnih svojstava iz definicije vjerojatnosti ([2], str. 107) lako slijedi:1) pAA = P({A}, {A}) = P({A}) · P({A}) = p2A2) pAa = P({{A}, {a}} ∪ {{a}, {A}}) = P({A}, {a}) + P({a}, {A}) == P({A}) · P({a}) + P({a}) · P({A}) = pA · pa + pa · pA = 2pApa3) paa = P({a}, {a}) = P({a}) · P({a}) = p2a.Iz dobivenog prikaza modela razdiobe genotipa preko vjerojatnosti pA i pa, prim-jenom poznate formule pAA + pAa + paa = 1 slijedi:p2A + 2pApa + p2a = 1,pa prema formuli za kvadrat binoma imamo:(pA + pa)2 = 1.Prethodna formula koristi se za izracˇunavanje udjela pojedinih alela u populacijiako znamo da se ona nalazi u stanju Hardy - Weinbergove ravnotezˇe ili za provjeruuravnotezˇenosti populacije prema Hardy - Weinbergovom modelu ukoliko su nampoznati udjeli pojedinih alela. Upotreba formule ilustrirana je sljedec´im primjerom:Primjer 3:Recimo da proucˇavamo boju krzna u populaciji miˇseva koja se nalazi u stanjuHardy - Weinbergove ravnotezˇe. Poznati su nam udjeli pojedinih alela koji odred¯ujusivu (dominantno svojstvo odred¯eno alelom A), odnosno bijelu (recesivno svojstvoodred¯eno alelom a) boju krzna:pA = 0.8; pa = 0.2.Pod uvjetima Hardy - Weinbergove ravnotezˇe sada je vrlo jednostavno odreditiudjele pojedinih genotipa u populaciji:pAA = p2A = 0.6496 Nenad SˇuvakpAa = 2pApa = 0.32paa = p2a = 0.04pri cˇemu je ocˇito da je pAA, pAa, paa > 0 i pAA+pAa+paa = 0.64+0.32+0.04 = 1.Buduc´i je siva boja krzna dominantno svojstvo odred¯eno alelom A iz prethodnogproracˇuna slijedi da c´e 96% (0.64+0.32 = 0.96) miˇseva imati krzno sive, a samo 4%bijele boje. Postavlja se pitanje: ”Hoc´e li miˇsevi bijele boje s vremenom nestati?”.Odgovor je negativan, a razlog lezˇi u razdiobi alela A i alela a u spolnim stani-cama ili gametama neophodnim za razmnozˇavanje miˇseva. Naime, gamete kojeprenose dominantno svojstvo sadrzˇe alel A, dok gamete koje prenose recesivno svo-jstvo sadrzˇe alel a. Alel A bit c´e sadrzˇan u svim gametama miˇseva sa genotipomAA i polovici gameta miˇseva sa genotipom Aa, dakle u ukupno 64%+32%/2 = 80%gameta. Analogno, alel a bit c´e sadrzˇan u svim gametama miˇseva sa genotipomaa i polovici gameta miˇseva sa genotipom Aa, dakle u ukupno 4%+ 32%/2 = 20%gameta. Kako je alel A dominantan, svi potomci sa genotipima AA i Aa imat c´ekrzno sive boje (njih 80%). Ostatak potomstva na promatranom lokusu ima genotipaa, odnosno ima krzno bijele boje (takvih potomaka je 20%).Dakle, vidimo da se pod uvjetima Hardy - Weinbergove ravnotezˇe udjeli poje-dinih alela u populaciji ne mijenjaju iz generacije u generaciju.Takod¯er, na vrlo jednostavan nacˇin mozˇemo dobiti prikaz vjerojatnosti iz mo-dela razdiobe alela pomoc´u vjerojatnosti iz modela razdiobe genotipa. U tu svrhupretpostavimo da smo uzeli slucˇajan uzorak iz populacije koji se sastoji od n osoba.Buduc´i se bavimo samo genotipima tih osoba na tocˇno odred¯enom lokusu, promatratc´emo slucˇajan uzorak koji se sastoji od tocˇno n genotipa. Prema klasicˇnoj definicijivjerojatnosti slijedi da su vjerojatnosti iz modela razdiobe genotipa u promatranomuzorku sljedec´e:pAA =nAAn; pAa =nAan; paa =naan,gdje nAA oznacˇava broj osoba iz uzorka s genotipom AA, nAa broj osoba iz uzorkas genotipom Aa, a naa broj osoba iz uzorka s genotipom aa.Na isti nacˇin odred¯ujemo i vjerojatnosti iz modela razdiobe alela u promatranomuzorku:pA =2 · nAA + nAa2n; pa =2 · naa + nAa2n.Iz prethodno odred¯enih vjerojatnosti koje tvore modele razdiobe genotipa i alelau populaciji slijedi:pA =2 · nAA + nAa2n=2 · nAA2n+nAa2n=nAAn+12· nAan= pAA +12· pAa.Na analogan nacˇin dobivamo:pa = paa +12· pAa.Iz ovog je zapisa ocˇito da su vjerojatnosti iz modela razdiobe alela u potpunostiodred¯ene vjerojatnostima iz modela razdiobe genotipa.Hardy-Weinbergov model ravnotezˇe 97Punnettov kvadratPunnettov7 kvadrat, koji se vrlo cˇesto koristi u genetici, svojevrsno je mnemotehnicˇkopravilo za vizualizaciju odred¯ivanja udjela pojedinih genotipa iz poznatih udjelaalela u populaciji, a proizlazi iz geometrijskog dokaza formule za kvadrat binoma8.On izgleda ovako:pApapA pap pA A p pA ap pa A p pa aSlika 1. Punnettov kvadratIlustrirajmo upotrebu Punnettovog kvadrata na primjeru 2, u kojem su nam poz-nati tocˇni udjeli pojedinih alela u populaciji:Primjer 4:Poznate su nam vjerojatnosti iz modela razdiobe alela:pA = 0.8, pa = 0.2Pomoc´u Punnettovog kvadrata izracˇunajmo vjerojatnosti iz modela razdiobe genotipa:7Reginald Punnett (1875. - 1967.), britanski geneticˇar.8http://www.leonelearningsystems.com/BinomialSquareExplained.pdf98 Nenad Sˇuvakp =0.8Ap =0.2ap =0.8A p =0.2ap p =0.64A A p p =0.16A ap p =0.16a A p p =0.04a aOdavde lako slijedi:pAA = p2A = 0.64,pAa = 2pApa = 2 · 0.16 = 0.32,paa = p2a = 0.04. ZakljucˇakBuduc´i se svi uvjeti koji populaciju dovode u stanje Hardy - Weinbergove ravnotezˇegotovo nikada ne poklope, prethodno provedene kalkulacije koriste se za donosˇenjerazlicˇitih procjena udjela odred¯enih genotipa u populaciji. Te procjene daju vrlodobre i primjenjive rezultate kad se radi o velikim populacijama u kojima su fenotip-ska preferencija pri izboru partnera i utjecaj okoliˇsa na geneticˇku strukturu svedenina minimum, dok su rezultati vezani za male populacije losˇi. Iako je Hardy - Wein-bergov model ravnotezˇe u populaciji idealizacija stvarne situacije, vrlo je primjenjivi koristan u istrazˇivanjima.Zadaci za vjezˇbuZadatak 1:Boju leptirovih krila odred¯uju kodominantni9 aleli B (crvena boja) i b (plava boja).U uzorku od 1612 leptira njih 1469 ima genotip BB (krila crvene boje), 138 genotipBb (krila ljubicˇaste boje), a samo 5 genotip bb (krila plave boje). Odredite razdiobealela i genotipa u ovom uzorku leptira.Rjesˇenje: pB = 0.954, pb = 0.046, pBB = 0.91, pBb = 0.087, pbb = 0.002.Zadatak 2:Jednog lijepog suncˇanog dana grupa od 20 prijatelja odlucˇila je izgraditi splav,9Za alele kazˇemo da su kodominantni kada je djelovanje oba alela ocˇito u fenotipu jedinke.Hardy-Weinbergov model ravnotezˇe 99otploviti na pusti otok i stvoriti novu populaciju potpuno izoliranu od vanjskog svi-jeta. Ni jedan cˇlan grupe ne boluje od albinizma, ali dva cˇlana ove grupe nosioci surecesivnog alela x koji uzrokuje albinizam kod osoba sa genotipom xx. Pod pret-postavkom da se nova populacija nalazi u stanju Hardy - Weinbergove ravnotezˇe,izracˇunajte koliki c´e udio nove populacije bolovati od albinizma?Rjesˇenje: pxx = 0.0025.Literatura[1] P.Almgren, P. Bendhal, H.Bengtsson, O.Ho¨ssjer, R. Perfekt, Sta-tistics in Genetics - lecture notes, Lund Institute of Technology - Centre forMathematical Sciences, on-line izdanje, 2002.[2] N.Elezovic´, Matematika 4 - udzˇbenik za cˇetvrti razred gimnazije, Element,Zagreb, 1997.[3] I. Iachine, Statistical Methods in Genetic Epidemiology, University of South-ern Denmark, on-line izdanje[4] S. Jelinic´, M.Kerovac, I. Ternjej, Z.Mihaljevic´, Biologija 4 - ekologija,evolucija, genetika, Profil, Zagreb, 2004.[5] http://science.nhmccd.edu/biol/hwe.html[6] http://www.bookrags.com/sciences/genetics/hardy-weinberg-equilibrium-wog.html[7] http://www.monarchwatch.org/biology/theory.htm

Hardy - Weinberg equilibrium

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Hrčak - Portal of scientific journals of Croatia