Implication du canal TRPM7 dans les mécanismes métastatiques de l'adénocarcinome canalaire pancréatique

Abstract

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (ACP) est le type de cancer le plus fréquent touchant le pancréas exocrine. Il est caractérisé par un phénotype métastatique et chimio-résistant pour lequel il n'existe aucun marqueur diagnostic, ni de traitement efficace. Les projections pour 2030 montrent que ce cancer pourrait devenir la deuxième cause de mortalité. Il y a un besoin urgent de mieux comprendre comment progresse l'ACP. La dissémination métastatique dépend de plusieurs mécanismes cellulaires dont l'invasion du stroma par les cellules cancéreuses. Nous avons montré récemment que le canal transmembranaire TRPM7 est surexprimé dans l'ACP et régule la migration cellulaire. Le but de ce travail est d'évaluer le rôle de TRPM7 dans l'invasion et de mettre en évidence les mécanismes moléculaires impliqués dans les cellules cancéreuses d'ACP et également dans les cellules non-cancéreuses. TRPM7 régule l'invasion basale dans les cellules cancéreuses pancréatiques via l'entrée constitutive de magnésium et la régulation de la sécrétion de MMP-2, uPA et Hsp90α. TRPM7 interagit directement avec Hsp90α et sa kinase participe à la phosphorylation des résidus sérines. De plus, l'expression de TRPM7 dans les métastases est corrélée à celle dans la tumeur primaire. Dans les cellules non cancéreuses, TRPM7 n'est pas impliqué dans l'invasion basale mais sa surexpression (par transfections de plasmides ou induite par une exposition au cadmium, un polluant probablement carcinogène) entraine la transformation des cellules vers un phénotype invasif. TRPM7 est impliqué dans la modification de l'homéostasie magnésique majoritairement, dans la modification de morphologie cellulaire et la transition épithélio-mésenchymateuse. Pour conclure, nos résultats apportent de nouvelles connaissances sur le rôle TRPM7 en tant que régulateur de l'invasion basale dans l'ACP et initiateur dans l'acquisition du phénotype invasif des cellules non-cancéreusesPancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is the most common form of pancreatic cancer. It is characterized by a metastatic and chemoresistant phenotype for which there is no diagnostic marker or effective treatment. It may become the second leading cause of cancer-related death by 2030. There is an urgent need to better understand PDAC progression. Metastatic spread depends on several cellular mechanisms, including the invasion of stroma by cancer cells. We have recently shown that the transmembrane channel TRPM7 (Transient Receptor Potential Melastatin related 7) is overexpressed in PDAC and regulates cell migration. The aim of this work is to evaluate TRPM7 implication in invasion and to highlight the molecular mechanisms in PDAC and non-cancer pancreatic cells. TRPM7 channel regulates basal cell invasion, MMP-2, uPA and Hsp90α secretion in human pancreatic cancer cell lines through constitutive magnesium entry. TRPM7 interacts directly with Hsp90α and it contributes to the phosphorylation of serine residues. Magnesium could participate by activating TRPM7 kinase or by modifying Hsp90α conformation. Moreover, TRPM7 expression in metastatic lymph nodes is correlated to its expressionin primary tumor. In non-cancer cells, TRPM7 is not implicated in basal cell invasion but its overexpression (through plasmid orchronic treatment with cadmium, known as probable carcinogen pollutant) induces invasive phenotype transition. TRPM7 is mainly involved in magnesium homeostasis variation, in cellular morphology modification and mesenchymal transition. In conclusion, our results provide new insights into the key role of TRPM7 in both regulation of basal cell invasion in ACP and initiation of invasive phenotype acquisition in non-cancer epithelial cell