Role of the uremic toxin, p-cresyl sulfate in insulin resistance associated with chronic kidney disease

Abstract

Bien que l'insulino-résistance soit une caractéristique connue de la maladie rénale chronique (MRC), les mécanismes impliqués sont encore mal compris. Le p-crésol est un produit toxique généré par la transformation de la tyrosine par la flore bactérienne intestinale. Son sulfoconjugué, le p-crésyl sulfate (PCS) a été identifié comme le principal métabolite circulant du p-crésol chez l'homme et est considéré comme une importante toxine urémique liée aux protéines. En effet, les concentrations de PCS sont corrélées de façon indépendante à la morbi-mortalité cardiovasculaire présente chez les patients ayant une MRC. Le but de cette étude est de déterminer le rôle du PCS dans l'insulino-résistance associée à la MRC. L'administration chronique de PCS (10mg/kg, deux fois par jour pendant 4 semaines) chez des souris ayant une fonction rénale normale induit une insulino-résistance ainsi qu'une perte de masse grasse et une redistribution ectopique de lipides dans le muscle et le foie (lipotoxicité), ce qui est observé chez les souris ayant une MRC. Le PCS perturbe la signalisation de l'insuline dans les muscles squelettiques des souris par l'activation des kinases ERK 1/2. L'incubation in vitro de myotubes C2C12 avec du PCS à des concentrations retrouvées (40 μg/ml) chez les patients ayant une MRC terminale induit également une insulino-résistance par le biais d'une activation directe d’ERK1/2. Le traitement de souris urémiques avec un prébiotique (arabino-xylo-oligosaccharide, AXOS) qui diminue la production intestinale de p-crésol et donc la concentration de PCS dans le sérum, améliore significativement les paramètres métaboliques. Ces données suggèrent que le PCS participe à l'insulino-résistance associée à la MRC. Du fait d’une faible élimination par les techniques conventionnelles de dialyse, des thérapeutiques alternatives tels que les prébiotiques, diminuant la production de PCS, pourraient diminuer la mortalité cardio-vasculaire associée à la MRCAlthough insulin resistance is a well-documented feature of chronic kidney disease (CKD), the underlying mechanisms remain poorly understood. p-cresol is a toxic by product generated by transformation of tyrosine by intestinal microbiota. Its conjugate p-cresyl sulfate (PCS) is identified as the main circulating metabolite of p-cresol and a major protein bound uremic toxin. PCS is independently associated with mortality and cardiovascular disease in CKD patients. The aim of this study was to determine the role of PCS in CKD-associated insulin-resistance. Chronic administration of PCS (10mg/kg, twice daily for 4 weeks) in mice with normal kidney function triggered insulin resistance, fat mass loss and ectopic lipid redistribution in muscle and liver (lipotoxicity) mimicking those associated to CKD. PCS mice revealed altered insulin signaling in skeletal muscle through ERK1/2 activation. Exposition of C2C12 myotubes to PCS at CKD-relevant concentrations (40 μg/ml) caused insulin resistance, also through a direct activation of ERK1/2. Mouse models of surgically induced renal failure displayed insulin resistance and dyslipidemia, and treatment with a prebiotic (arabino-xylo-oligosaccharide) reducing p-cresol intestinal production and thus serum PCS, prevented these metabolic defects. These data suggest that although PCS is poorly removed by the common dialysis techniques, alternative therapeutic such prebiotics ttargeting of PCS may prevent metabolic abnormalities associated to end-stage renal diseas