Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) in depression : Its behavioral effects and the underlying physiological modifications in animal

Abstract

La stimulation transcrânienne par courant continu (tDCS) fait l'objet d'un regain d'intérêt par les communautés scientifique et médicale pour le traitement de diverses maladies psychiatriques, notamment la dépression majeure. Le but de ce travail de thèse est (i) de modéliser l'effet antidépresseur de la tDCS chez la souris saine afin d'identifier les paramètres de stimulation optimaux et de confirmer l'effet de type antidépresseur de la tDCS chez différents modèles murins de dépression et (ii) d'identifier certains des mécanismes d'action de la tDCS afin d'améliorer son utilisation et donc la prise en charge des patients. Nous avons montré que la tDCS induit un effet de type antidépresseur à long terme dans le test de nage forcée chez la souris saine, effet qui varie en intensité en fonction des paramètres de stimulation (nombre, durée, intensité et polarité de stimulation). La tDCS permet également de normaliser les comportements de type dépressifs observé chez les souris soumises à une exposition chronique à la corticostérone (hormone de stress) (modèle CORT), à des stress imprédictibles (modèle UCMS) ou à l'injection de LPS. L'analyse de l'expression du facteur de transcription précoce c-fos par immunohistochimie a permis de mettre en évidence que cet effet antidépresseur est associé à l'activation des neurones au sein de différentes structures impliquées dans la régulation émotionnelle et suggère la mise en place d'autres mécanismes (neuroplasticité?) lorsque la stimulation est répétée. De façon intéressante, la tDCS semble moduler la réponse inflammatoire induite par l'exposition chronique à des stress imprédictibles. En effet, la tDCS normalise les augmentations du nombre de cellules et des taux de globule blanc dans la rate, induites par la procédure d'UCMS et témoignant du déclanchement de la réponse inflammatoire. Ainsi ce travail participe à une meilleure compréhension des effets comportementaux de la tDCS et des phénomènes physiologiques les sous-tendant.Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a non-invasive method with increasing interest for the treatment of several brain disorders, such as major depression. Despite great enthusiasm and promising results, some studies report discrepant findings and no consensus exists for the clinical use of tDCS. The present work aims (i) to determine the most effective stimulation parameters to optimize antidepressant-like effect of tDCS in the forced-swim test in naïve mice and to evaluate the ability of tDCS to reverse depressive-like behaviors in different mouse models of depression, and (ii) to identify some of the mechanisms of action of tDCS to enhance our knowledge on this therapeutic strategy, and thus its clinical effects. We reported that tDCS induced long-lasting antidepressant-like effect, which varied as a function of stimulation settings including number, duration, intensity and polarity of stimulation. Interestingly, the present study also demonstrated that tDCS reduced depressive-like behaviors in different mouse models of depression (UCMS, chronic corticosterone exposure and acute LPS administration). Using cFos immunohistochemistry, we reported that behavioral outcomes induced by a single stimulation were associated with neuronal activation in several brain area involved in emotional regulation. Surprisingly, ten stimulations failed to modulate neuronal activation suggesting the development of other mechanisms behind the long-term effect of repeated tDCS, probably associated with plastic changes in the neuronal response. Interestingly, tDCS have the ability to reverse the UCMS-induced inflammatory response, particularly the number of cells and the polynuclear cell percentage in the spleen. This work brings new insights for a better understanding of the behavioral effects of tDCS and its underlying physiological processes