The Cdx2 homeotic gene : in vivo functions and regulation in intestinal pathologies

Abstract

Le gène Cdx2 exerce de nombreuses fonctions au cours du développement embryonnaire. Son expression est maintenue spécifiquement dans l’épithélium intestinal adulte. Cdx2 est diminué dans les cancers colorectaux (CCR), favorisant la migration et la dissémination des cellules tumorales. Cette diminution de Cdx2 est réversible, suggérant une dérégulation du gène. Nous avons étudié d’une part les fonctions intestinales de Cdx2 au cours du développement et surtout chez l’adulte, et d’autre part les mécanismes moléculaires associés à la dérégulation de Cdx2 dans les CCR.Une approche d’invalidation conditionnelle de Cdx2 chez la souris a été choisie. Nous montrons que Cdx2 est nécessaire pour l’établissement de l’identité intestinale au cours du développement. De plus, dans l’intestin adulte il contribue au maintien de l’identité des cellules souches et intervient dans la différenciation terminale des cellules épithéliales. Le croisement du modèle murin transgénique pCdx2-9LacZ avec le modèle de cancérogénèse colique spontanée Apc∆14/+ indique que les éléments nécessaires à la diminution d’expression de Cdx2 dans les CCR sont sur le promoteur de 9kb de Cdx2. Par ailleurs, nous montrons une corrélation d’expression entre les protéines HNF4α, régulateur transcriptionnel de Cdx2, et Cdx2 dans des échantillons de tumeurs intestinales humaines et murines. L’invalidation conditionnelle de Hnf4α dans l’intestin est associée à une réduction d’expression de Cdx2 et à une plus grande susceptibilité des animaux à la tumorigenèse colique chimio-induite. HNF4α constitue un facteur important de la dérégulation de Cdx2 dans les CCR et exerce une fonction suppresseur de tumeur dans l’intestinThe Cdx2 gene exerts many functions during embryonic development. Its expression is maintained specifically in the adult intestinal epithelium. Cdx2 expression is reduced in colorectal cancers (CRC); moreover, this reduction promotes migration and the spread of colon tumor cells. The alteration of Cdx2 in CRC is reversible, suggesting a deregulation of the gene. The objectives of my project were to study the functions of Cdx2 during intestinal development and in adults and to study the molecular mechanisms associated with the deregulation of Cdx2 in CRC. An approach of conditional invalidation of Cdx2 in mice has been used. We show that Cdx2 plays a key role in establishing the intestinal identity during development. In addition, at the adult stage Cdx2 is involved in the maintaining of the intestinal stem cells identity and in the control of terminal differentiation of intestinal epithelial cells. Crossing the transgenic mouse model pCdx2-9LacZ with spontaneous colon carcinogenesis model ApcΔ14/+ indicates that the elements necessary for the decrease of Cdx2 expression are located on the Cdx2 promoter of 9kb. Earlier team works have highlighted HNF4α as a transcriptional regulator of Cdx2 expression. In this work, we have demonstrated a correlation between HNF4α and Cdx2 protein expression in samples of human and mouse intestinal tumors. The conditional invalidation of Hnf4α in the intestine is associated with a reduction of Cdx2 expression, and a greater susceptibility for mice to chemo-induced colonic tumorigenesis. HNF4α is an important factor in the deregulation of Cdx2 in CRC and it exerts itself a tumor suppressor function in the gut