Characterizing metabolic disturbances induced by antipsychotic drugs in a murine model : magnetic resonance approach

Abstract

Les antipsychotiques sont des agents psychoactifs utilisés pour traiter les symptômes de la schizophrénie. Si la mise sur le marché de la seconde génération de molécule a permis de diminuer l’apparition des troubles extrapyramidaux, elle reste néanmoins associée à des effets secondaires caractérisés principalement par une prise de poids assortie d’une dyslipidémie et d'un développement du diabète de type 2. Ces effets indésirables entraînent chez les patients une dégradation de leurs conditions de vie et constituent l'une des principales causes d'abandon de ce traitement, les exposant à un risque accru de rechute. L’objectif de ce travail était double : (i) caractériser les troubles métaboliques induits par un traitement à long terme à la rispéridone en utilisant des techniques non-invasives de résonance magnétique ; (ii) prévenir ces troubles par un régime alimentaire supplémenté en curcuminoïdes. Notre modèle a permis de montrer qu'un traitement hebdomadaire de 24 semaines entraînait des perturbations apparentées au syndrome métabolique. L’imagerie par résonance magnétique était suffisamment sensible pour caractériser ces conséquences métaboliques iatrogènes et permettait de définir des biomarqueurs prédictifs de sévérité comme le ratio hydro-lipidique, le degré d’insaturation des acides gras et le remodelage de la répartition des tissus adipeux. Sur le plan pharmacologique, la supplémentation en curcuminoïdes permettait de prévenir l’hépatomégalie et l’intolérance au glucose induite par la rispéridone. Ces bénéfices étaient associés à une modulation de l’expression de gènes hépatiques impliqués dans la lipogenèse (FAS, ACC1), dans la lipolyse (ACO) ou bien dans l’inflammation (NFκB). Le cadre expérimental défini dans ce travail met en avant la possibilité de transférer cette approche prédictive par résonance magnétique en clinique humaine.Antipsychotics are widely used psychoactive drugs for the treatment of schizophrenia symptoms. The use of second-generation agents has reduced the onset of extrapyramidal disorders, but still causes side effects comprising weight gain, dyslipidemia, and type-2 diabetes. The ensuing deterioration of patients’ conditions is one of the main reasons for the abandonment of this treatment exposing patients to an increased risk of relapse. This PhD had two objectives: (i) to characterize the metabolic disorders generated by a long-term treatment with risperidone, through the use of non-invasive techniques of magnetic resonance (MR); (ii) to prevent these disorders by means of a curcuminoid-supplemented diet. Our murine model enabled us to show that a 24-week treatment including weekly given risperidone induced metabolic disturbances related to the Metabolic Syndrome. Magnetic resonance imaging was sensitive enough to highlight these disturbances and to allow the identification of predictive biomarkers for severity such as the hydrolipidic ratio, fatty acid unsaturation rate, and adipose tissues repartitioning. At the pharmacological level, curcuminoid supplementation prevented the risperidone-induced hepatomegaly and glucose intolerance. These benefits were associated with the modulation of gene expression related to lipogenesis (FAS, ACC1), lipolysis (ACO) or inflammation (NFκB). In a clinical perspective, the herein PhD underlines the diagnostic potential of this MR-based experimental framework for the monitoring of metabolic disturbances