Caractérisation d'un modèle d'infection cérébrale in utero par le cytomégalovirus chez le rat : conséquences post-natales et rôle de l'activation microgliale

Abstract

L’infection par le cytomégalovirus (CMV) au cours de la grossesse est fréquente et représente la première cause de pathologie neurodéveloppementale. En dépit de cette importance médicale, il n’existe à ce jour aucun traitement préventif ou curatif satisfaisant, et les mécanismes physiopathologiques mis en jeu, en particulier au niveau du cerveau foetal, restent mal connus. Des découvertes récentes sur les modèles murins d’infection cérébrale par le CMV, principalement réalisées pendant la période néonatale, ont apporté des données convergentes sur la physiopathologie de ces infections cérébrales ; notamment, le rôle joué par les cellules immunitaires périphériques dans la résolution de l’infection, et l’implication du système immunitaire cérébral (SIC) au cours du processus infectieux. Afin de compléter et préciser les résultats précédemment obtenus dans différents modèles murins, et de comprendre le rôle joué par le SIC, le premier objectif de ma thèse a consisté à mettre au point et à caractériser un nouveau modèle d’infection cérébrale par le CMV au cours du développement in utero chez le rat. Dans l'ensemble, nos résultats confirment l'altération du SIC au cours de l'infection par le CMV du cerveau en développement, et suggèrent fortement, dans ce modèle, un rôle majeur joué par le système microglie/macrophage dans l'émergence de troubles neurologiques semblables à ceux observés dans la pathologie humaine correspondante.Cytomegalovirus (CMV) infection during pregnancy is the leading cause of neurodevelopmental disorders (polymicrogyria, microcephaly) and may lead to severe sensorineural consequences (deafness, epilepsy, cerebral palsy and hearing loss). Despite this medical importance, no preventive or curative treatment is satisfactory to date, and the pathophysiological mechanisms, notably in the fetal brain, remain poorly understood. Recent findings in murine brain CMV infection, mostly in neonatal models, have brought converging insights into the pathogenesis of these infections; the possible role played by peripheral immune cells against infection and the involvement of the brain immune system (BIS) have been proposed. The actual roles of BIS during in utero infection, and more specifically that of microglial cells and macrophages, remain unclear. In order to expand and precise the data previously obtained in the murine models, and to clarify the role of BIS, the first objective of my thesis was to design and to characterize a novel model of CMV infection during the fetal development of the rat brain. Overall, our datas confirm the altered state of BIS as a consequence of CMV infection of the developing brain, and strongly suggest, in the rat model studied here, that the microglia/macrophages system plays critical role in the pathogenesis of neurological manifestations similar to those classically seen after human congenital CMV infection