Bivariate models and dependence measures for overall survival and progression-free survival in cancer clinical trials

Abstract

L'analyse de survie constitue bien souvent l'objectif principal des études cliniques en cancérologie. Les données de survie découlent d'un événement subi par les sujets de l'étude, événement qui correspond par exemple au décès pour la survie globale et à la progression tumorale pour la survie sans progression. Les méthodes non-paramétriques de Kaplan-Meier et semi-paramétriques de Cox représentent les modèles standards les plus utilisés pour modéliser ces données de survie, mais ne s'appliquent que dans le cas d'un seul événement temporel. La survie globale est considérée comme le critère clinique optimal pour juger de l'efficacité d'un traitement. La survie sans progression est un critère intermédiaire, qui représente un critère potentiel de substitution pour la survie globale. Depuis plusieurs années, un intérêt croissant s'est porté sur la validation statistique de critères intermédiaires. Cette validation passe par la mesure de la corrélation entre le critère clinique principal et le critère intermédiaire. Ainsi, une modélisation bivariée apparait intéressante afin de décrire la structure de dépendance entre les survies sans progression et globale. L'objectif de cette thèse concerne la modélisation de la structure d'association entre les survies sans progression et globale ainsi que la quantification de cette association via des mesures de dépendance. Pour cela, nous étudions en premier lieu les extensions du modèle de Cox qui peuvent traiter la dépendance statistique entre les données. Nous proposons ensuite une nouvelle modélisation paramétrique de la survie globale basée sur une distribution conditionnelle et sur les survies sans progression et post-progression. De plus, nous examinons différents modèles paramétriques de survie bivariée en termes de mesures de corrélation. Ces modèles sont fondés sur deux approches : les distributions marginales et l'indépendance conditionnelle. Enfin, nous appliquons et comparons les modèles étudiés en utilisant les données d'un essai clinique randomisé de phase III, impliquant des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules localement avancé.Analysis of survival often represents the main aim in cancer clinical studies. Survival data arise from an event experienced by the study subjects. This event corresponds for example to the death for overall survival and to tumor progression for progression-free survival. The Kaplan-Meier nonparametric estimator and the Cox semiparametric model are the most used standard methods for modeling survival data, although they are applied only in the case of unique temporal event. Overall survival is the optimal clinical endpoint for assessing the efficiency of treatment. Progression-free survival is an intermediate endpoint considered as a potential surrogate of overall survival. For the past few years, we observed an increasing focus on statistical validation of intermediate endpoints and this through measurement of the correlation between the principal clinical endpoint and the intermediate one. Thus, bivariate modeling could be of interest for describing the dependence structure between progression-free survival and overall survival. The aim of this thesis is the modeling of the structure of association between progression-free survival and overall survival as well as the quantification of this association using dependence measures. For this, we study at first extensions of Cox model able to address the topic concerning the statistical dependence between data. Next, we propose a new parametric modeling of overall survival based on two survival times : progression-free survival and post-progression survival, assumed to be linked by a conditional distribution. Moreover, we examine different parametric models for bivariate survival data concerning correlation measurement. These models are based on the marginal distributions and the conditional independence. Finally, we apply and compare these models using data from a phase III randomized clinical trial, involving patients with locally advanced non-small cell lung cancer