Identification of an imprinted gene network and its role in controlling transitions between proliferation, quiescence and differentiation.

Abstract

L'empreinte génomique parentale est un mécanisme de régulation épigénétique conduisant à la répression d'un allèle d'un gène en fonction de son origine parentale. Ce mécanisme affecte un nombre restreint de gènes chez les mammifères métathériens et euthériens. Ces gènes, dits gènes soumis à empreinte (GSE), ont des fonctions moléculaires variées et sans lien apparent. Cependant, deux thèmes reviennent de manière récurrente dans leurs fonctions: le contrôle de la croissance embryonnaire et la tumorigenèse. Ma thèse a consisté à démontrer l'existence d'un lien fonctionnel entre les GSE. Nous montrons que les GSE s'inscrivent dans un même réseau de co-expression transcriptionnelle et qu'ils sont co-régulés dans différentes situations biologiques lors des transitions entre les différents états cellulaires. En effet, une induction coordonnée de la plupart des GSE a lieu lors des sorties du cycle cellulaire, réversibles (quiescence) ou non (différenciation). Les perturbations individuelles de l'expression de plusieurs GSE dans le modèle des pré-adipocytes 3T3-L1 confirment un rôle du réseau des GSE dans le contrôle des transitions entre prolifération, quiescence et différenciation. De plus, l'analyse des gènes bi-alléliques inclus dans le même réseau de co-régulation que les GSE montre un enrichissement en gènes de la matrice extracellulaire. La fonction associée à ce réseau serait donc le contrôle des transitions entre les différents états cellulaires, via le remodelage de la matrice extracellulaire. Pour conclure, outre l'identification d'une fonction commune aux GSE, nos résultats suggèrent un scénario pour le ciblage de ces gènes par l'empreinte génomique parentale au cours de l'évolution des mammifères.Genomic imprinting is an epigenetic mechanism leading to the repression of one allele of a gene, depending on its parental origin. This mechanism affects a small number of genes in metatherian and eutherian mammals. These genes, named imprinted genes (IGs), display various molecular functions and thus seem unrelated. However, their alterations are frequently associated with the control of embryonic growth and tumorigenesis. My PhD project has consisted in demonstrating a functional link between IGs. We show that IGs are frequently co-expressed and belong to a common gene network. They are co-regulated in biological situations corresponding to the transitions between different cellular states. Coordinated induction of most IGs takes place at the outputs of the cell cycle. Loss and gain of function experiments of several IGs in the 3T3-L1 pre-adipocyte model demonstrate a role of the IG network in controlling transitions between cellular states (proliferation, quiescence and differentiation). In addition to IGs, this network also includes bi-allelic genes, with many extracellular matrix genes. Therefore, the function associated with the IG network could be the fine control of transitions between cellular states through a remodeling of the extracellular matrix.To conclude, in addition to the identification of a common cellular function for IGs, our results suggest a possible scenario for the targeting of these genes by parental genomic imprinting during mammalian evolution