Validation of three breast cancer nomograms for predicting the non-sentinel lymph node metastases after a positive sentinel lymph node biopsy and design new formula

Abstract

Sentinel lenf nodu biyopsisi (SLNB) erken evre meme kanserlerinin evrelemesi ve tedavisi amacıyla günlük uygulamada sıkça kullanılan bir yönemdir. Ne var ki SLNB sonucunda metastaz saptanmış olan hastaların aksiller diseksiyon (AD) materyalleri incelendiğinde %40-70 kadarında ilave lenf nodu metastazı saptanmamaktadır. Bu durumdaki hastalar için yapılan aksiller diseksiyonun evrelemeye ve tedaviye katkısı olmayacağı düşünülmektedir. Aksiller diseksiyonun seroma, uyuşukluk ve hissizlik, omuz ve kol bölgesinde ağrı, kolda lenfödem, omuz ve kol hareketlerinde kısıtlılık, yara enfeksiyonu gibi komplikasyonları da göz önünde bulundurulduğunda; bu hasta grubunu önceden belirleyebilmek önem kazanmıştır. Son yıllarda bu amaç için hazırlanmış nomogramlar birçok merkez tarafından değerlendirmeye tabi tutulmuştur. AMAÇ Çalışmamızda sentinel dışı lenf nodu (SDLN) metastaz riskinin belirlenebilmesi amacıyla oluşturulmuş olan nomogramları değerlendirmeyi ve SDLN metastazına etki eden faktörleri tanımlayarak Dokuz Eylül Üniversitesi verileriyle yeni bir hesaplama sistemi oluşturmayı amaçladık. GEREÇ VE YÖNTEM Temmuz 2008 - Ağustos 2010 tarihleri arasında primer meme kanseri tanısı ile ameliyat edilen ve SLNB sonucu pozitif olarak belirlenen 170 hastanın dosyası geriye dönük olarak incelendi. Hastalar "SDLN metastazı olmayan" (grup 1 - 70 hasta) ve "SDLN metastazı olan" (grup 2 - 100 hasta) şeklinde iki gruba ayrılarak incelendi. Hastaların yaşı, tümörün yerleşimi, tipi, büyüklüğü, derecesi, multifokalitesi, SBR derecesi, nükleer, mitoz ve histolojik dereceleri, intraduktal komponent oranı - türü, tümörün lenfositik infiltrasyon durumu, elastozis varlığı, lenf damarı - kan damarı - perinöral - deri - fasya invazyon durumu, ER ve PR durumu, boyanma yoğunlukları kaydedildi. Sentinel lenf nodu saptama metodu, pozitif ve negatif SLN sayıları saptandı, SLN oranı hesaplandı, SLN metastazında kapsül invazyon durumu, metastaz boyutu (izole tümör hücresi, mikrometastaz, makrometastaz) incelendi. Tüm veriler SPSS 15.0 programı ile istatistiksel açıdan incelendi. İstatistiksel olarak anlamı olan değişkenler ve diğer nomogramda anlamlı olarak saptanmış değişkenler için çoklu regresyon analizi yapıldı. Tüm hastalar için MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Kanser Merkezi), Tenon ve Stanford nomogramlarına göre hesaplamalar yapıldı. Ayrıca istatistik verilerine dayanarak DEÜ için yeni bir formül geliştirildi ve tüm çalışma hastalarına uygulandı. BULGULAR Tek değişkenli analizlerde multifokalite (p:0,001), LVİ varlığı (p:0,019), PR reseptör durumu (p:0,050), PR boyanma yoğunluğu (p:0,022), negatif sln sayısı (p:0,001), metastatik sln oranı (p:0,001), SLN kapsül invazyonu (p:0,001), SLN metastaz büyüklüğü (p:0,046) istatistiksel olarak SDLN metastazına etki eden faktörler olarak belirlendi. Çok değişkenli analizlerde ise multifokalite (OR:2,35 (%95 CI=1,00-5,51)), pozitif SLN oranı (OR: 14,674 (%95 CI=3,51-61,22)), lenfovasküler invazyon (OR: 2,90 (%95 CI=0,87-9,66)), SLN kapsül invazyonu (OR:7,83 (%95 CI=3,64-16,80)) SDLN metastazına etkili faktörler olarak görüldü. MSKCC, Tenon ve Stanford nomogramlarının sonuçlarına göre ROC eğrileri çizildi EAA (eğri altındaki alan) hesaplamaları yapılarak etkinlikleri değerlendirildi. MSKCC nomogramı için EAA:0,713; Tenon nomogramı için EAA:0,671; Stanford nomogramı için EAA:0,534 olarak hesaplandı. DEÜ formülü için Elde edilen sonuçlarla ROC eğrisi çizilerek EAA hesaplaması yapıldı. Bu formül için EAA:0,814 olarak hesaplandı. TARTI_x0002_MA Yapılan değerlendirmede, hastaları sentinel dışı lenf nodu metastazı açısından riski yüksek ve düşük olarak ayırmak adına oluşturulmuş nomogramlardan, MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Kanser Merkezi) nomogramının kullanılabilir olduğu sonucuna varıldı. Diğer iki nomogramın etkinliğinin yeterli düzeyde olmadığı anlaşıldı. DEÜ nomogramı için yapılan değerlendirmede bu nomogramın metastaz riski için ayrımı yüksek başarı yüzdesiyle yapabildiği görüldü. Böylece yayımlanmış olan bu nomogramları kullanmadan önce nomogramlar için etkinlik değerlendirmesi yapılması gerektiği ve metastaz riski değerlendirmesinin mümkün oldukça birden çok nomogram ile yapılması gerektiği sonucuna ulaşıldı. INTRODUCTION At present sentinel lymph node biopsy (SLNB) has become a standard procedure for staging and selecting the treatment of early stage breast cancer. Although patients who have positive SLNB should undergo to axillary lymph node dissection (ALND), about 40-70% of them have no nonsentinel lymph node (NSLN) metastasis. Therefore many patients undergo to unnecessary axillary dissection. SLNB gains importance because of ALND has some complications like seroma, lymphedema, nerve injury and frozen shoulder. Several institutions have developed nomograms to identify patients with a sufficiently low risk of nonsentinel lymph node metastasis to avoid completion axillary lymph node dissection.  PURPOSE The aim of the study is to evaluate the available breast nomograms (MSKCC, Stanford, Tenon) to predict non-sentinel lymph node metastasis (NSLNM) and to determine the variables on NSLNM in the SLN positive breast Cancer (BC) patients in the our population.  METHOD We retrospectively reviewed BC patients who underwent SLN biopsy Between Jul 2008 and Aug 2010 in our hospital. One hundred and seventy SLN biopsy positive patients who had completion axillary lymph node dissection were evaluated. The patients who received neoadjuvant chemotherapy were excluded from the analysis. We described two groups; group one NSLN negative (70 patients), group two NSLN positive (100 patients). The variables documented included: patient age, pathologic size of the tumor in centimeters, nuclear grade and tumor type, SBR grade, the number of positive SLNs, the number of negative SLNs, the method of detection of SLNs [frozen section (FS), routine haematoxylin & eosin (HE), serial section haematoxylin & eeosin (SSHE) and immunohistochemistry (IHC)], estrogen receptor status, progesterone receptor status, lymphovascular invasion (LVI), elastosis, invasion of the skin, fascia and the vessels; metastatic tumor size [the largest size of SLN metastasis (macro metastasis, <macrometastasis)], SLN extracapsular extention and multifocality of the tumor. All variables recorded to the SPSS 15.0 program and analyzed by this program. The likelihood of having positive NSLNM based on the factors was evaluated by use of chi square test, student t-test and mann whitney u test. Stepwise multiple logistic regression analysis was used to estimate a predictive model for NSLNM. Four factors were found to contribute significantly to the logistic regression model. After multiple logistic regression analysis of significant parameters, we designed a new formula to predict non-sentinel lymph node metastasis, based on the multivariate analysis. The areas under (AUC) the receiver operating characteristic curve (ROC) were used to describe the performance of the diagnostic value of MSKCC, Stanford, Tenon nomograms and our new nomogram.  RESULTS Negative SLN number (p:0,001), SLN extracapsular extention (p:0,001) proportion of positive SLN to total SLN (p:0,001), metastasis size of SLN (p:0,046), progesterone receptor status (p:0,050), LVI (p:0,019), and multifocality (p:0,001) were found statistically significant on NSLNM with univariate analysis. The multivariate analysis was performed on the data with the parameters which were found to be significant in univariate analysis. After stepwise multiple logistic regression analysis multifocality (OR:2,35 (%95 CI=1,00-5,51)), ) proportion of positive SLN to total SLN (OR: 14,674 (%95 CI=3,51-61,22)), LVI (OR: 2,90 (%95 CI=0,87-9,66)), SLN extracapsular extention (OR:7,83 (%95 CI=3,64-16,80)) found statistically significant. AUC results for each nomograms: MSKCC:0,713 / Tenon:0,671 / Stanford:0,534 / DEU:0,814 CONCLUSION The MSKCC nomogram was good discriminator of NSLN metastasis in SLN positive BC patients for our population. Stanford nomogram and Tenon nomogram were not predict NSLN metastasis as well as MSKCC nomogram. A newly created formula depending on four factors (Multifocality, LVI, and proportion of positive SLN among total SLN, SLN extracapsular extention) is the best prediction toll for discriminate of NSLN metastasis in SLN positive BC patients for our population. We recommend that; nomograms must be validated before using it for the population, and more than one validated nomograms may be used together while consulting patient