Skolimowski, Maciej

Mange alvorlige infektioner i mennesket påvirker luftvejene. Forskellige typer af lungebetændelse er primære årsager til sygelighed og dødelighed i patienter med forskellige svækkende omstændigheder hvor ineffektive anti-mikrobiel terapi slår fejl i bekæmpelsen af de inficerende mikrober. En af de mest alvorlige genetiske sygdomme der påvirker de menneskelig luftveje, er cystisk fibrose. Cystisk fibrose (CF) patienter lider af en genetisk defekt der påvirker salt transporten over cellemembranerne. På grund af denne defekt, bliver slimlaget meget viskøst da den defekte salt transport hæmmer diffusion og etableringen af den vigtige overflade associerede overflade væske (Airway surface liquid, ASL). En direkte konsekvens af den hæmmede ASL er en hæmning af cilia slim transporten. Dette resulterer i hyppige infektioner i luftvejene hos CF patienter med risiko for lungebetændelse. Eftersom bakterier i hobetal inficerer lungerne hos disse patienter, forsøger immunsystemet at fjerne disse infektioner, dog med begrænset held. Dette skyldes at bakterierne lever indpakket i slimlaget og er mere eller mindre modstandsdygtige overfor immunologiske angreb. I stedet bliver lungevævet gradvist ødelagt grundet den kontinuerlige immunologiske påvirkning der med tiden fører til den massive lunge defekt og død.Den klassiske måde at studere CF relaterede bakterielle infektioner på, primært med Pseudomonas aeruginosa, er enten i dyremodeller eller ved dyrkning af bakterierne i flow celle systemer. Brug af dyremodeller er omkostningskrævende og fører til etiske betænkeligheder. Ud over dette er CF relaterede dyremodeller stadig ikke idelle, primært fordi de immunologiske reaktioner afviger kraftigt mellem menneske og eksempelvis mus og ydermere fordi at lunge patologien efter infektioner er meget forskellige i dyr sammenlignet med mennesker. I flow celle systemer lader bakterierne sig fæstne og danne biofilm på overfladerne, som i luftvejene, og deres vækst kan blive monitoreret ved brug af konfokal mikroskopi. Dette er dog ikke et passende CF model system da de humane luftveje er underinddelt i aerobe og anaerobe grene. For at udnersøger de forskellige grene af det humane luftvejs system er det er yderst vigtigt at konstruere et mikrofluidt model system hvor oxygen niveauerne kan blive reguleret og migrationen af bakterierne mellem den individuelle grene kan blive kontrolleret og monitoreret.Ydermere, de specielle omstændigheder i CF bronkierne nødvendiggør efterligning da de viskøse slim ansamlinger syntes at være en anden essentiel faktor i de mislykkede forsøg i at behandle infektioner i CF patienter. Af denne årsag foreslår vi en nytænkning indenfor mikrofluide systemer,der på den ene side kan efterligne forskellige luftvejs miljøer ved at kontrollere oxygen niveauer og på den anden side kan efterligne de mikromiljøer der eksisterer i bronkier hos cystisk fibrose patienter.Many severe infections in humans affect the airways. Different types of pneumonia are major causes of morbidity and mortality in patients with various weakening conditions, and often ineffective anti-microbial therapies fail to remove the infecting microbes. One of the most severe genetic diseases affecting human airways is cystic fibrosis. Cystic fibrosis (CF) patients suffer from a genetic defect that influences the salt transport over the cell membranes. Due to this effect, the mucus layer becomes very viscous as the defect in salt transport inhibit diffusion of and establishment of the important airway surface liquid (ASL). A direct consequence of the impaired ASL is the impairment of the mucocilliary clearance mechanisms. This results in frequent infections in the airways of CF patients, with the risk of pneumonia. Since bacteria infect the lungs of these patients in large numbers, the immune system tries to eradicate the infections, but with reduced success. This is due to the fact that the bacteria reside embedded in mucus and are more or less recalcitrant to the attack. Instead, the lung tissue is gradually damaged by the ongoing immunological exposure, eventually leading to massive pulmonary deficiency and death.The classical ways of studying CF related bacterial infections, primarily Pseudomonas aeruginosa, are either to use animal models or to grow the bacteria in flow cell systems. The use of animal models raises ethical concerns and is costly. Besides, CF related animal models are still not ideal, mainly because the immune response differs between man and e.g. mouse, and because the lung pathology after infection is very different in animals compared to humans. In flow cell based systems the bacteria are allowed to form a biofilm on the surface, as in the airways, and their growth is then monitored using confocal microscopy. However, this is not either a suitable CF model as the human airways are subdivided into aerobic and anaerobic compartments. To investigate the different compartments of the human airways system it is crucial importance to construct a microfluidic model system in which the oxygen level can be regulated and the migration of cells between individual compartments can be controlled and monitored. Furthermore, the special conditions in the CF bronchi need to be mimicked as the thick mucus plug present there seems to be another essential factor in the failure of treating infections in CF patients. Therefore, in this work we propose novel microfluidic devices that on one hand can mimic different airway environments by controlling the oxygen levels and on the other hand can mimic the microenvironment of the cystic fibrosis bronchi

Online Research Database In Technology

Simulation of the Cystic Fibrosis patient airway habitats using microfluidic devices

http://orbit.dtu.dk/ws/files/55421273/PhD%20thesis%20-%20Maciej%20Skolimowski%20-%20double%20sided%20-%20with%20papers.pdf

Simulation of the Cystic Fibrosis patient airway habitats using microfluidic devices

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Online Research Database In Technology