It is crucial that lymphocytes patrol the body against foreign intruders and that
leukocytes invade inflamed tissues to ameliorate the infection or injury. The adhesion
molecules in leukocytes and endothelial cells play an essential role in the immune
response by directing the traffic of leukocytes. However, the same molecules that
guide leukocyte traffic under physiological conditions are also involved in pathological
situations, when an overly excessive or harmful inflammatory response leads to tissue
destruction and organ dysfunction or tumor growth.
Vascular adhesion protein-1 (VAP-1) and Common lymphatic endothelial and
vascular endothelial receptor-1 (CLEVER-1) are endothelial molecules that participate
in the adhesion of leukocytes to the endothelia. This study was designed to elucidate,
using different inflammation models, the role of VAP-1 and CLEVER-1 in leukocyte
migration to the inflamed tissue, and to evaluate the use of antibodies against these
molecules as an anti-adhesive therapy. Also, the role of CLEVER-1 during
tumorigenesis was studied.
Blocking the function of VAP-1 with antibodies significantly decreased the
accumulation of leukocytes in the inflamed tissue. Targeting CLEVER-1 prevented
cell migration via lymphatic vessels, as well as leukocyte traffic during inflammation.
Following the anti-CLEVER-1 antibody treatment the number of immune regulating
leukocytes in tumors was reduced, which led to a decrease in tumor growth. However,
the normal immune response towards immunization or bacterial infection was not
compromised. Thus, VAP-1 and CLEVER-1 are both potential targets for antiinflammatory
therapies for preventing the harmful accumulation of leukocytes in
inflamed areas. Targeting CLEVER-1 may also inhibit tumor growth by reducing
immunosuppressive leukocytes in tumorsVAP-1 ja CLEVER-1 tarttumismolekyylit valkosoluliikenteessä
On elintärkeää, että lymfosyytit vartioivat elimistöä vierailta tunkeutujilta ja että
valkosolut kulkeutuvat tulehtuneeseen kudokseen parantamaan infektion tai
kudosvaurion. Valkosolujen kulkua elimistössä ohjaavat verisuonten ja valkosolujen
pinnoilla olevat molekyylit, joita kutsutaan adheesio- eli tarttumismolekyyleiksi.
Kuitenkin samat tarttumismolekyylit, jotka ohjaavat valkosolujen kulkua
normaalitilanteessa, ovat myös osallisena liian voimakkaissa tai haitallisissa
tulehdustilanteissa, jotka voivat johtaa kudoksen tuhoutumiseen ja toiminnan
menetykseen tai syövän kasvuun.
Verisuonen adheesioproteiini-1 (VAP-1) ja Yleinen lymfaattisen endoteelin ja
verisuonen endoteelin reseptori-1 (CLEVER-1) ovat molekyylejä, jotka osallistuvat
valkosolujen ja endoteelin väliseen tarttumistapahtumaan. Tämän tutkimuksen
tarkoituksena oli selvittää erilaisten tulehdusmallien avulla VAP-1:n ja CLEVER-1:n
merkitystä valkosolujen kulkeutumisessa tulehtuneeseen kudokseen ja arvioida VAP-1
ja CLEVER-1 vasta-aineiden käyttöä tulehdusta estävänä hoitona. Lisäksi tavoitteena
oli tutkia CLEVER-1:n merkitystä syövän kasvussa.
Estämällä VAP-1:n toiminta vasta-aineilla valkosolujen kulku tulehtuneeseen
kudokseen väheni merkittävästi. CLEVER-1:n toiminnan esto rajoitti solujen kulkua
imuteiden kautta imusolmukkeeseen sekä valkosolujen liikennettä tulehdusalueelle.
CLEVER-1 vasta-ainehoito vähensi myös puolustusta säätelevien valkosolujen
lukumäärää syöpäkudoksessa pienentäen syövän kasvua, kun taas immunisaation ja
bakteeritulehduksen aikana immuunipuolustus toimi normaalisti. Tulosten perusteella
sekä VAP-1 että CLEVER-1 ovat hyviä lääkekehityskohteita, sillä kohdistamalla
vasta-ainehoito näihin molekyyleihin pystyttään estämään haitallista valkosolujen
kerääntymistä tulehtuneeseen kudokseen. Lisäksi CLEVER-1:n toiminnan esto saattaa
vähentää ns. immunosupressiivisten eli puolustuskykyä hillitsevien valkosolujen
määrää syöpäkudoksessa ja täten edesauttaa syövän hoitoa.Siirretty Doriast
