The impact of optimized glycemic control using continuous subcutaneous insulin infusion on hepatic and muscle energy metabolism in type 1 Diabetes Mellitus

Abstract

Hintergrund und Hypothese. Diabetes mellitus wird durch erhöhte Blutzuckerspiegel definiert, die entweder durch einen absoluten Insulinmangel aufgrund eines autoimmunologischen Geschehens (Typ 1 Diabetes, T1D) verursacht werden, oder durch einen relativen Insulinmangel wegen reduzierter Insulinwirksamkeit und/oder verminderter Insulinfreisetzung (Typ 2 Diabetes, T2D). Sowohl bei T2D als auch bei schlecht eingestellten Typ 1 Diabetikern, konnte ein abnormaler hepatischer Glukosemetabolismus und eine Ganzkörper-Insulinresistenz nachgewiesen werden. Ausserdem war bei Typ 2 Diabetikern die Insulinresistenz mit einer Beeinträchtigung der mitochondrialen Funktion im Skelettmuskel vergesellschaftet. Die mitochondriale Funktion ist bisher in T1D in vivo noch nicht untersucht worden. Des Weiteren ist es noch unklar, ob eine langfristige Verbesserung der glykämischen Einstellung die veränderten hepatischen Glukose-Flußraten bei Typ 1 Diabetikern unter Alltags-Bedingungen wieder normalisieren kann. Deshalb untersucht diese Arbeit folgende Hypothesen: (i) dass Patienten mit T1D nach Verbesserung ihrer glykämischen Einstellung einen normalen hepatischen Glykogenstoffwechsel aufweisen und (ii) dass diese Patienten unter muskulärer Insulinresistenz leiden, was mit einer verminderten ATP-Synthese korreliert. Design und Methoden. Zunächst wurden 10 schlecht eingestellte T1D (T1Dp), 8 T1D mit verbesserter metabolischer Kontrolle unter Insulinpumpen-Therapie (T1Di) und 8 gesunde Kontrollpatienten (KON) untersucht. Die netto Glykogensynthese und Glykogenolyse in der Leber wurden mit der Gold-Standard-Methode, der in vivo 13C Magnetresonanz Spektroskopie (MRS), gemessen. Die endogene Glukoseproduktion und Glukoneogenese wurden mit [6,6-2H2]Glukose bestimmt, und die neue 2H2O/Acetaminophen-Methode wurde verwendet um den Fluß durch die Glykogen-Phsophorylase zu untersuchen. Aus der Differenz zwischen dem Fluß durch die Glykogen-Phsophorylase und der netto Glykogenolyse wurde der simultane Glykogen-Umsatz, der Glykogen-Zyklus, berechnet. Danach wurden 8 normalgewichtige T1D mit nahezu idealer glykämischer Einstellung unter Insulinpumpentherapie und 8 KON eingeschlossen. Hierbei wurde die myozelluläre ATP-Syntheserate, die intermyozelluläre Glukose-6-Phosphat - und Fett-Konzentration mit 1H/31P MRS während Nüchternheit und während eines hyperinsulinämisch-euglykämischen Clamp Tests gemessen. Resultate. Die Netto-Syntheserate von Glykogen war in den T1Di ebenso hoch wie in den KON, allerdings in den T1Dp um 70% niedriger. Während der Nüchtern-Phase hatten die T1Dp eine 40% höhere endogene Glukoseproduktionsraten als die KON, und die Glukoneogenese war um 70% höher in der Gruppe der T1Dp als in der der KON, wohingegen die T1Di nahezu normale Werte aufwiesen. Der Fluß durch die Glykogen-Phosophorylase war in T1Dp zweimal so hoch wie die netto Glykogenolyse, aber vergleichbar zwischen den T1Di und den KON. Dementsprechend zeigten die T1Dp einen erhöhten Glykogen-Zyklus, der 50% der gesamten Glykogen-Phsophorylase Flußrate entsprach. Nüchternwerte der ATP-Synthese, des Glukose-6-Phosphats und der intramyozellulären Lipide waren vergleichbar zwischen T1D und den KON. Unter Insulin-Stimulation zeigte sich allerdings, dass die T1D eine um 50% reduzierte Ganzkörper-Glukoseaufnahme aufwiesen, sowie eine um 40% veringerte intramyozelluläre Glukose-6-Phosphat- Konzentration und eine um 25% geringere ATP-Syntheserate. Die Insulin-stimulierte ATP-Synthese korrelierte positiv mit der Insulinsensitivität des gesamten Körpers und negativ mit dem HbA1c. Schlussfolgerungen. Schlecht eingestellte T1D präsentieren sich nicht nur mit erhöhter Glukoneogenese, sondern auch mit einem gesteigerten Glykogen-Zyklus. Intensivierte subkutane Insulin Therapie kann diese Prozesse umkehren, was darauf schließen lässt, dass auch nach langjähriger Diabetesdauer der hepatische Glukose-Stoffwechsel nicht irreversibel geschädigt ist. Auf der anderen Seite zeigten diese Patienten mit langjährigem T1D dennoch eine deutliche Insulinresistenz, die mit einer vermindertem ATP-Syntheserate unter Insulin-Stimulation assoziiert war, obwohl eine fast optimale Einstellung während eines Jahres vor der Studie bestanden hatte.Objective. Diabetes mellitus is defined by elevated plasma glucose concentrations, caused by either absolute insulin deficiency because of an autoimmune process (type 1 diabetes, T1D) or by relative insulin deficiency because of diminished insulin efficacy and/or diminished insulin release (type 2 diabetes, T2D). In T2D, as well as in poorly controlled patients with T1D, abnormal hepatic glucose fluxes and whole-body insulin resistance have been reported. Furthermore, in T2D insulin resistance associates with impaired skeletal muscle mitochondrial function. Mitochondrial function has so far not been investigated in T1D in vivo. Moreover, it is unclear whether long-term improvement of glycemic control reverses abnormal hepatic glucose fluxes under daily-life conditions in T1D patients. Thus, this thesis examined the hypothesis that T1D patients (i) show normal hepatic glycogen metabolism after improving glycemic control and (ii) suffer from muscle insulin resistance, which correlates with diminished ATP synthesis. Design and Methods. Firstly, we examined 10 T1D patients with poor glycemic (T1Dp), 8 T1D patients with improved glycemic control on continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) pump (T1Di) and 8 healthy humans (CON). Net hepatic glycogen synthesis and glycogenolysis were quantified with the gold standard technique, in vivo 13C magnetic resonance spectroscopy (MRS). Gluconeogenesis and endogenous glucose production were assessed with [6,6-2H2]glucose and flux through glycogen phosphorylase was quantified with a novel 2H2O/acetaminophen technique. From the difference between total flux through glycogen phosphorylase and net glycogenolysis, the simultaneous futile glycogen turnover (glycogen cycling) was calculated. Secondly, we enrolled 8 nonobese T1D patients with near-target glycemic control on CSII pumps and 8 CON. Myocellular ATP synthesis, glucose-6-phosphate and lipid content were determined with 1H/31P MRS during fasting and hyperinsulinemic-euglycemic clamp tests. Results. Hepatic glycogen synthesis was 70% lower in T1Dp but comparable between T1Di and CON. During fasting, T1Dp had 40% higher endogenous glucose production and 70% higher gluconeogenesis than CON, whereas these values where almost completely normalized in T1Di. In T1Dp, flux through glycogen phosphorylase was twofold higher than net glycogenolysis, but not different between T1Di and CON. Thus, T1Dp exhibited substantial glycogen cycling which accounted for 50% of flux through glycogen phosphorylase. In skeletal muscle, fasting ATP synthesis, glucose-6-phosphate and intramyocellular lipids did not differ between T1D and CON. During insulin stimulation, T1D patients exhibited 50% lower whole-body glucose disposal along with 40% lower intramyocellular glucose-6-phosphate and 25% lower ATP synthesis rate. Insulin-stimulated ATP synthesis related positively to whole-body insulin sensitivity and negatively to HbA1c. Conclusion. Patients with poorly controlled T1D not only present with increased fasting gluconeogenesis but also greater rates of glycogen cycling. Intensified insulin treatment reverses these abnormalities, suggesting that hepatic glucose metabolism is not irreversibly defective, even in long-standing T1D. On the other hand, patients with long-standing T1D exhibit marked muscle insulin resistance despite near-target glycemic control for 1 year which was associated with lower insulin-stimulated ATP synthesis.submitted by Michaela Beham-KacerovskyAbweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des VerfassersZsfassung in dt. SpracheWien, Med. Univ., Diss., 2013OeBB(VLID)188354