Assessing modulatory effects of sex-steroid hormones on the human brain with ultra-high field MR and multimodal neuroimaging

Abstract

Sexualhormone wirken in umfangreicher Weise auf das menschliche Gehirn und haben modulierende Eigenschaften, die Kognition und Emotion beeinflussen. Die Untersuchung von transgender Personen, die sich einer gegengeschlechtlichen Hormontherapie unterziehen, bietet eine einzigartige Möglichkeit, die Wirkung von Sexualhormonen auf das Gehirn zu erforschen. Ein multimodaler Ansatz wurde gewählt, um (1) strukturelle Veränderungen mittels voxel-basierter Morphometrie (VBM) und kortikaler Dickenmessungen (2) Veränderungen in den Diffusionseigenschaften mit diffusions-gewichteter Bildgebung (DWI) und (3) Ruhenetzwerkmessungen mit funktioneller MRT bei 3 und 7 Tesla (Ultra)-Hochfeld MR zu untersuchen. Dadurch besteht die Möglichkeit Änderungen in der grauen und weißen Substanz sowie in der funktionellen Konnektivität aufgrund der Hormontherapie festzustellen. Weiters wurde ein methodischer Vergleich zwischen 3 T und 7 T VBM durchgeführt um Messungen bei ultra-hohen Magnetfeldern zu validieren. Die methodologische Untersuchung von 3 T und 7 T VBM Daten zeigte Unterschiede zwischen den beiden Feldstärken, wobei die Messungen bei 3 T bessere Test-Retest-Werte bei den von uns verwendeten Sequenzen aufwiesen. Obwohl mit 7 T vor allem höher-aufgelöste MR-Aufnahmen bei gleicher Messzeit möglich sind, konnte die Analyse zeigen, dass hohe Intensitätsvariationen vorhanden sind und 3 T verlässlichere Resultate lieferte und bei klinischen Populationen Vorteile aufweist. Verbesserungen der Sequenzen sowie der Softwareapplikationen bei 7 T sollten diesen Problemen in Zukunft entgegenwirken, um das volle Potential bei ultra-hohen Magnetfeldern voll ausschöpfen zu können. Die anschließende Analyse der grauen Substanz zeigte Veränderungen in der Mann-zu-Frau (MzF) Kohorte nach 4-monatiger Einnahme von Östradiol und Antiandrogenen. Es wurden Volumenreduktionen im Hippocampus beobachtet, wobei es zu einer gleichzeitigen Zunahme in den Ventrikelvolumina kam. Die Veränderungen in der grauen Substanz korrelierten ferner mit den Progesteronspiegeln. Die Untersuchung der weißen Substanz zeigte, dass sowohl männliche als auch weibliche Geschlechtshormone in gegensätzlicher Weise auf die Nervenfaserbündel wirken. In der Frau-zu-Mann (FzM) Gruppe kam es zu einer Abnahme der mittleren Diffusivität (MD) und zu einer Zunahme der fraktionellen Anisotropie (FA). Bei der MzF-Kohorte konnte das gegenteilige Ergebnis beobachtet werden. Zusätzlich korrelierten die Hormonschwankungen mit den MD- und FA-Werten. In der multimodalen Untersuchung wurden Messungen der grauen und weißen Substanz kombiniert und durch die Analyse der funktionellen Konnektivität ergänzt. Die VBM-Analyse zeigte eine Abnahme der grauen Substanz im Broca- und Wernicke-Areal, die mit einer Zunahme der Testosteronwerte einherging. Die Analyse der Traktographie in dem verbindenden Trakt der weißen Substanz zeigte eine negative Korrelation mit der MD, die als Verstärkung der Verbindung der beiden Areale gedeutet werden kann. Die Messung der funktionellen Konnektivität zwischen den beiden Arealen zeigte eine Zunahme mit steigenden Testosteronwerten. Mit dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Sexualhormone einen Einfluss auf die graue und weiße Substanz als auch auf die Konnektivität des Gehirns von transgender Personen ausüben. Die Ergebnisse legen somit wesentliche modulierende Eigenschaften der Sexualsteroide im adulten Gehirn nahe.Sex-steroid hormones have widespread effects on the human brain and are involved in numerous physiological processes throughout life. In addition, they have a strong influence on cognition and emotion. Transgender persons undergoing cross-sex hormonal treatment offer the unique opportunity to study these effects in vivo. Here, we utilized a multimodal, MR-based neuroimaging approach using (1) structural MR for voxel-based morphometry (VBM) and cortical thickness assessment, (2) diffusion-weighted imaging (DWI) for diffusion changes and (3) resting-state fMRI for functional connectivity metrics with 3 and 7 Tesla (ultra-)high field MR to assess structural changes (gray matter and white matter) and alterations in functional connectivity due to hormonal treatment. In addition, a methodological comparison between structural 3 T and 7 T VBM data was conducted in order to validate these measurements at ultra-high fields. The methodological investigation of VBM data yielded differences between the magnetic field strengths with better test-retest reproducibility for 3 T data. This was likely due to signal intensity variations at 7 T with the sequences we used. Although 7 T assessments deliver several benefits including higher resolution, our results motivated us to use the 3 T data for the subsequent structural analysis. Nevertheless, improvement of sequences and adapted software for higher fields will help to get rid of the most common artefacts. Gray matter volume (GMV) analysis after 4-months hormonal treatment predominantly revealed changes for Male-to-Females (MtF) after anti-androgen and estradiol treatment. Significant volumetric decreases in the hippocampus were observed, while the volume of the ventricles increased. Furthermore, progesterone levels were associated with these volumetric changes. The white matter assessments using diffusion tensor imaging (DTI) were carried out 4 weeks and 4 months following the baseline scan. Opposing effects of both treatment regimens were found. In the Female-to-Male (FtM) cohort, increased fractional anisotropy (FA) values and reduced mean diffusivity (MD) were observed, while in the MtF group, the opposite effects were found. In addition, hormonal fluctuations correlated with MD and FA parameters. Furthermore, we combined gray matter (GM) morphometry and white matter (WM) structural connectivity measurements in a multimodal fashion. FtMs were analyzed before testosterone treatment and after one month of continuous administration. The VBM analysis revealed reduced GMV with increasing levels of testosterone in Brocas as well as in the Wernickes area. Probabilistic tractography in the path of the extreme capsule, connecting both areas above, indicated a negative association between testosterone and MD values. This could be interpreted as a strengthening of this fiber tract. Finally, resting-state functional connectivity showed increased connectivity metrics between these two brain areas, correlated with increasing levels of testosterone. In this thesis we could demonstrate that sex-steroid hormones have widespread effects on the living human brain by altering GM, WM and functional connectivity metrics in transgender persons.submitted by Rene SeigerAbweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des VerfassersMedizinische Universität Wien, Dissertation, 2017OeBB(VLID)246524