Bader, R.

Bauer, M.

Buch, S.

Bülow, M.

Glöck, M.

Kurzhals, S.

Melcher, C.

Pankratz, B.

Pankratz, M.

Peters, M.

Schröck, A.

Simakov, O.

Walther, S.

KITopen

Die Nahrungsaufnahme ist eineder grundlegendsten Aktivitätenim Tierreich. Wann, wieviel undwie oft gegessen wird, Jagdstra-tegien und Nahrungspräferenzenhaben sich zwischen den Spezieszwar unterschiedlich entwickelt,aber eine Gemeinsamkeit bleibt:Nahrung muss die Anforderungenan Wachstum, Überleben und Re-produktion erfüllen. Das hat unteranderem dazu geführt, dass sichinnerhalb des Tierreiches verschie-dene, hoch spezialisierte Verhal-tensmuster der Nahrungsaufnah-me entwickelt haben. Diese sindsowohl vom Nahrungsangebot derUmwelt, als auch vom Ernährungs-zustand des Körpers abhängig.Viele Verhaltensweisen, wie zumBeispiel die Nahrungssuche beiHunger, sind offensichtlich. Ande-re wiederum beinhalten raffiniertereoder schwierigere Entscheidun-gen, wie beispielsweise die Ent-scheidung zwischen ähnlichenNahrungsquellen oder zwischenfressen, oder von einem mögli-chen Jäger gefressen zu werden.Von besonderem biologischem In-teresse ist daher die Frage, wieunser zentrales Nervensystem(ZNS) relevante Informationen ver-arbeitet, um geeignete Entschei-dungen zu treffen. Dieser Sachverhalt ist nicht nur fürdie biologische Grundlagenfor-schung von Interesse, sondern hatauch großen Einfluss auf Medizinund Landwirtschaft. Das vielfältigeNahrungsangebot in modernen In-dustriestaaten zusammen mit ei-nem bequemen Lebensstil habendazu beigetragen, dass immermehr Menschen von Krankheitenwie Diabetes und Fettleibigkeit be-troffen sind. Das zentrale Nerven-system, das sich im Laufe der Evo-lution unter den Bedingungen vonNahrungsknappheit entwickelt hat,muss nun mit dem Überangebot anNahrung zurechtkommen. In diesem Bericht geht es um dieUntersuchung eines nahrungsab-hängigen neuronalen Schaltkrei-ses in der Fruchtfliege Drosophilamelanogaster. Die kurze Genera-tionszeit, die Entschlüsselung desGenoms und das leicht zugänglicheZNS, sowie geeignete molekular-biologische und genetische Me-thoden, haben Drosophila zu einemaussagekräftigen Modellorganis-mus für die Untersuchung neuro-naler Schaltkreise gemacht. Durchdie Untersuchung von Mutantenmit verändertem Fressverhaltenund genomweiten Expressions-analysen (Bauer et al., 2002) konn-te das Neuropeptid kodierendeGen Hugin identifiziert werden. DieZellen, in denen das Genprodukthergestellt wird, sind am Fress-verhalten von Drosophila beteiligt.Außerdem ist es nicht spezifisch fürFliegen sondern besitzt mit Neu-romedin U ein homologes Neuro-peptid in Säugetieren (Melcher etal., 2006). Die Fruchtfliege ist da-her ein optimaler Modellorganis-mus für die Erforschung der biolo-gischen Grundlagen der Nah-rungsaufnahme. Das Gen Hugin kodiert für ein Vor-läuferpeptid, das in mindestenszwei aktive Peptide gespalten wird.Huginγ, eines der Peptide, weistÄhnlichkeit zu einem Protein auf,das für die Häutung der Drosophi-la-Larve verantwortlich ist. Daszweite Peptid, PK-2 (Drosophilamelanogaster Pyrokinin) scheintein Protein mit muskelstimulatori-scher  Wirkung zu sein (Meng et al.,2002). Die Produkte des Hugin-Gens werden in bestimmten Neu-ronen im Unterschlundganglion(engl. suboesophageal ganglion(SOG) produziert. Das SOG gilt alsprimäres Zentrum für die Verar-beitung von Informationen, wel-che die Nahrungsaufnahme be-treffen. Es hat eine analoge Funk-tion zum Hypothalamus der Säu-getiere. Vom SOG aus senden dieHugin-Neurone Nervenfasern, sogenannte Neuriten oder Axone, invier verschiedene Zielgebiete. Zumeinen in  die Ringdrüse, welche inder Larve das wichtigste  Organ zurFreisetzung von im Gehirn produ-zierten Substanzen ist; zum ande-ren in das Protocerebrum, welchesals höheres Gehirnzentrum fürkomplexe Verhaltensweisen, so-wie Erinnerung und Lernen ver-antwortlich ist. Die Hugin-Neuronesenden des Weiteren Nervenfa-sern in die Mundhakenmuskula-tur, welche für die physische Nah-rungsaufnahme verantwortlich ist,sowie in das ventrale Nervensys-tem, welches hauptsächlich dieKörpermuskulatur kontrolliert. Dierezeptiven Strukturen der Hugin-Zellen erhalten Informationen vonNervenfasern, die direkt von denGeschmackssinnesorganen aus-gehen.Zudem konnte gezeigt werden,dass eine einzelne Zelle immer nurin eine bestimmte der vier mögli-chen Zielregionen projiziert. Darausergibt sich die Einteilung der Hugin-Neurone in vier Gruppen. Zusätz-liche Zielregionen konnten identifi-ziert werden. Außerdem gibt es ei-ne Überschneidung der Projektio-Lage und Projektion derHugin-Neurone Einleitung128(128)Psychologie der Nahrungsaufnahme in Fliegen undMenschenR. Bader, C. Melcher, S. Buch, M. Bülow, M. Peters, M. Glöck, M. Bauer, B. Pankratz, A. Schröck, S. Kurzhals, S. Walther, O. Simakov, M. Pankratz, ITGNACHRICHTEN - Forschungszentrum Karlsruhe  Jahrg. 39  2/2007  S. 128–132 nen verschiedener Hugin-Zellen ineiner bestimmten Region des ZNSseitlich des ösophagealen Fora-mens. Das ösophageale Foramenist der Durchgang, durch welchendie Speiseröhre das Gehirn passiert.Dieser Bereich könnte eine bisherunbekannte Region für die Freiset-zung von Neuropeptiden sein, wel-che für das Fressverhalten verant-wortlich sind. In Abb. 1 sind dievier verschiedenen Gruppen vonHugin-Neuronen dargestellt, sowieschematisch aufgearbeitet. Pro Ge-hirnhemisphäre projizieren zwei129(129)Abb. 1: Lage und Projektion einzelner Hugin-Zellen. (a) zeigt eine schematische Darstellung des zentralen Ner-vensystems (ZNS) einer Drosophila-Larve mit den wichtigen Regionen: Ringdrüse (RG); Pilzkörper/Protocerebrum(MB); Foramen (F); Antennal-Loben (AL); Subösophageales Ganglion (SOG); ventrales Nervensystem (VNC). In (b)ist ein gefärbtes Gehirn einer Larve zu sehen, in der das Fluoreszenz Protein GFP in den Hugin-Zellen hergestelltwird. Die Projektionen zu den vier verschiedenen Hauptzielen sind gut sichtbar. (c) zeigt die ungefähre Lage derZellkörper der Hugin-Zellen. In (d) sind die Nervenfasern der vier verschiedenen Gruppen von Hugin-Zellen, farb-lich voneinander getrennt, sichtbar. In (e) ist eine Hugin-Zelle zu sehen, die in das Protocerebrum projiziert, derPfeil markiert den Zellkörper, (f) ist die schematische Aufarbeitung. (g) zeigt eine Hugin-Zelle, die in das VNC pro-jiziert, der Pfeil verdeutlicht den Zellkörper, (h) zeigt eine schematisierte Darstellung der Zelle. (i) zeigt eine Hu-gin-Zelle aus der Klasse der Zellen, die in die Ringdrüse projizieren, der Pfeil markiert den Zellkörper, der Sternverdeutlicht die Verästelungen des Projektionsendes beim Eintritt in die Ringdrüse, (j) ist eine schematische Ver-deutlichung dieser Gruppe von Zellen. (k) zeigt eine Zelle, die in den Pharynx projiziert. Die Nervenfaser wurdebei der Präparation des ZNS durchtrennt. Deshalb wird der Austritt der Nervenfaser aus dem ZNS durch einenStern verdeutlicht. Der Pfeil deutet auf den Zellkörper. (l) ist eine schematische Darstellung einer Zelle aus die-ser Gruppe.RG MBF ALSOGVNCVNC RGPHPCVNCPHRGPCRGGFPagbhfi j k ldceRGPHPCVNCZellen zu der Ringdrüse, zwei zurMundhakenmuskulatur, zwei in dasventrale Nervensystem und vier indas Protocerebrum. Die vier Zellen,die in das Protocerebrum projizie-ren, haben seitlich des Foramensfeine Verzweigungen, die als re-zeptive Strukturen fungieren könn-ten. Nervenzellen aus den Ge-schmackssinnesorganen sendenNervenfasern in diese Region. Dreider vier zuvor genannten Gruppenprojizieren in eine Region lateraldes Foramens, in die Nähe der An-tennal-Loben, welche als primäresZentrum für die Verarbeitung vonGeruchsreizen fungieren (Melcherund Pankratz, 2005; Bader et al.,2007). Diese Ergebnisse sind inAbb. 1 zusammengefasst. Die Funktion der Hugin-Neuronewurde in erwachsenen Fliegenerforscht. Wenn man durch ge-netische Manipulation die Pro-duktion des Nervengifts Tetanus-Toxin in den Hugin-Neuronen an-regt, unterbindet dieses die neu-ronale Aktivität der Hugin-Zellen.Das erste auffallende Ergebniswar, dass die Fliegen, bei denendie neuronale Aktivität der Hu-gin-Neurone unterbunden ist, vielfrüher mit der Nahrungsaufnahmebeginnen, wenn man sie auf eineneue Futterquelle setzt. Im Ge-gensatz dazu scheinen die nichtmanipulierten Kontrollfliegen dieneue Futterquelle zunächst einmalzu evaluieren, bevor sie mit derNahrungsaufnahme beginnen.Dieser Prozess wird bei den ex-perimentellen Fliegen unterdrückt.Dieses Verhaltensmuster kannsonst nur bei Fliegen beobachtetwerden, die sich in einem Hun-gerzustand befinden. Die Hugin-Zellen fungieren also möglicher-weise als Relais, welches die Ge-schmacksinformation aus den ex-ternen und internen Geschmacks-sinnesorganen aufnimmt. Diesewird in den Hugin-Zellen ver-schaltet und zu den Zielregionenweitergeleitet. Die Konnektivitätund die Auswirkungen von Hugin-Zellen auf das Verhalten sind inAbb. 2 schematisch dargestellt.Auswirkungen derHugin-Neurone auf dasFressverhalten130(130)Abb. 2: Modell der Hugin-Neurone als Modulator für Fressverhalten. Die Hugin-Neurone, welche dieGeschmackssinnesorgane über das SOG mit der Fressmuskulatur, der Ringdrüse und dem Protoce-rebrum verbinden, modulieren chemosensorisch abhängiges Verhalten. Erhöhte Hugin-Aktivität ver-ursacht eine verringerte Fressaktivität und Futtersuche, während verringerte Hugin-Aktivität zu ei-ner erhöhten Fressaktivität und zu erhöhter Futtersuche führt.Höheres Gehirnzentrum(Protocerebrum)Konnektivität derHugin-NeuroneVerhaltenMotorischer Apparat(Pharynx)Geschmacks-sinnesorganeNeuroendokrines System(Ringdrüse)Ventrales NervensystemHugin-NeuroneverringerteFressaktivität und FuttersucheerhöhteFressaktivität und Futtersucheverringerte Hugin-Expressionerhöhte Hugin-ExpressionHugin kodiert also für ein Prä-Pro-peptid welches eine Rolle bei nah-rungsabhängigem Verhalten spielt.Doch wie sieht es bei uns Men-schen aus? Gibt es in Säugetierenein Neuropeptid mit ähnlichen Ei-genschaften? Erst kürzlich konn-ten wir ein homologes Neuropep-tid beschreiben (Melcher et al.,2006). Dabei handelt es sich umdas in Menschen und Säugetie-ren vorkommende Neuromedin U(NmU). Die Annahme, dass diesdas homologe Molekül ist, basiertzum einen auf einer Sequenzho-mologie von NmU8 und PK-2, vorallem in dem für die Bindung an denRezeptor wichtigen Teil, sowie dergleichen Anzahl an Aminosäuren(Abb. 3). Außerdem weisen die Re-zeptoren für beide Peptide einehohe Sequenzhomologie auf. Einweiterer Punkt ist die Organisationder Vorläuferpeptide von PK-2 undNmU8. Beide haben möglicheSchnittstellen, an denen bestimmteEnzyme binden und das Vorläu-ferpeptid durch verschiedene Mo-difikationen aktivieren können.Außerdem weisen NmU8 und PK-2 funktionelle Homologien auf.Aus der Literatur ist bekannt, dassRatten, denen NmU8 verabreichtwurde, zu reduzierter Nahrungs-aufnahme neigen, während Mäu-se, denen das NmU-Gen fehlt, ei-ne deutliche Fresssucht aufwei-sen. Drosophila zeigt eine bemerkens-werte Ähnlichkeit zu Menschen,wenn es um das Fressverhaltengeht. Scheinbar gibt es Reiz-schwellen für Aufnahme von neu-em oder schlecht schmeckendemFutter. Werden die Tiere gehun-gert, wird diese Reizschwelle ge-senkt. Sobald man den gehunger-ten Tieren jedoch eine schlechtschmeckende Nahrungsquelle an-bietet wird diese Reizschwelle wie-der etwas angehoben. Die Längedes Fastens und die Nahrungs-qualität sind offensichtlich die Fak-toren für diese Reizschwelle. So-lange ausreichend Nahrung vor-handen ist, kann man sehr wähle-risch sein. Befindet man sich je-doch in einem Hungerzustand, wirdgegessen was man bekommt,wenn auch mit weniger Genuss. Was bisher noch nicht diskutiertwurde ist die Tatsache, dass adul-te Fliegen klare geschlechtsspezi-fische Nahrungspräferenzen zei-gen. Weibchen bevorzugen we-gen der ständigen Eiproduktionproteinreiche Nahrung, währendMännchen Zucker präferieren. Zu-AusblickHomologie zumMenschen131(131)Abb. 3: Homologie von PK-2 zu NmU8. Darstellung der Reihenfolge der Aminosäuren einiger homo-loger Neuropeptide aus Säugetieren und Insekten. Ähnlicher Aufbau lässt den Schluss auf eine ähn-liche Funktion zu. Vor allem der Teil, der bei der Bindung an den Rezeptor eine wichtige Rolle spielt,ist konserviert. Er weist die gemeinsame Sequenz FxPRx auf, wobei F, P und R für die AminosäurenPhenylalanin, Prolin und Arginin stehen. X steht für eine beliebige Aminosäure. Da dieses Motiv in al-len dargestellten Neuropeptiden vorkommt, geht man von einer ähnlichen Funktion aus. Die konser-vierten Aminosäuren sind rot unterlegt. Mensch  NmU–25SäugetiereDrosophilamelanogasterandere InsektenMensch  NmU–8Maus  NmU–23Mensch  NmSMaus  NmSDrm–PK–2  (von hugin)Drm–Capa–3  (von capa)P. americana (Pk–2)H. zea  PGN–8Bombyx  DHH. zea  PBAN2582333883382615 36fraglichen Erfolges der nächstenJagd. Abschließend lässt sich sa-gen, dass uns die Erforschung, wieFliegen nahrungsabhängige Ent-scheidungen treffen, durchaus hel-fen kann, etwas über dieses sehrmenschliche Verhalten zu lernen. 132(132)[1] R. Bader, J. Colomb, B. Pankratz,A. Schröck, R.F. Stocker,M.J. Pankratz, Genetic dissection of a neural circuitunderlying feeding behavior inDrosophila: distinct classes of huginexpressing neurons, Journal of Comparative Neurology,502 (2007) S. 848–56[2] M. Bauer, J. Katzenberger, I. Zinke,C. Melcher, C. Schütz, A. Gähler,M. Ritter, M. Pankratz,  Mutanten, Moleküle und Mikroarrays,Dem Appetit auf der Spur,Nachrichten - ForschungszentrumKarlsruhe, 34 (2002) S.49–54 [3] C. Melcher, R. Bader, S. Walther,O. Simakov, M.J. Pankratz,  Neuromedin U and its putativeDrosophila homolog hugin, PLoS Biology, 4 (2006) S. 316 [4] C. Melcher, M.J. Pankratz,  Candidate gustatory interneuronsmodulating feeding behavior in theDrosophila brain, PLoS Biology, 3 (2005) S. 1618–29 [5] X. Meng, G. Wahlstrom, T. Immonen,M. Kolmer, M. Tirronen, R. Predel,N. Kalkkinen, T.I. Heino, H. Sariola,C. Roos,  The Drosophila hugin gene codes for myostimulatory and ecdysis-modifying neuropeptides,Mechanisms of Development, 117 (2002) 117 S. 5–13Literaturdem müssen sie neben Hunger-gefühl und Nahrungsangebot auchdie Entscheidung zwischen Nah-rungsaufnahme und Reproduktiontreffen. Ebenfalls erwähnenswert istdie Tatsache, dass sich entwickeln-de Drosophila-Larven ein weitausrobusteres Fressverhalten zeigen,als erwachsene Individuen. Dieslässt darauf schließen, dass dasNahrungsbedürfnis einen so hohenStellenwert hat, dass andere Be-dürfnisse in den Hintergrund rückenund die Nahrungsaufnahme kon-stant aufrechterhalten wird. Bei uns Menschen gibt es so etwaswie Essen aus Genuss, auch be-kannt als „hedonic-feeding“. Dieszeigt sich vor allem darin, dass wirmanchmal fortfahren wohlschme-ckende Speisen zu essen, obwohlwir bereits satt sind (also alle Nah-rungsanforderungen bereits erfülltwurden). Wahrscheinlich habenunsere Vorfahren, nachdem sie einTier erlegt haben, so viel wie mög-lich in einer relativ kurzen Zeit ge-gessen. Nicht nur weil es schwie-rig war das Fleisch haltbar zu ma-chen, sondern auch wegen des

Psychologie der Nahrungsaufnahme in Fliegen und Menschen

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