学位の種別:課程博士University of Tokyo(東京大学

Miyawaki Satoru

宮脇 哲

UTokyo Repository

  
論文の内容の要旨 
 
論文題目   頭蓋内主幹動脈狭窄病変の遺伝的要因の解析 
－もやもや病関連遺伝子 RNF213 の解析－ 
 
氏名     宮脇 哲 
 
 
【序文】本研究のおいては虚血性脳卒中（脳梗塞）の主要な原因である頭蓋内主幹動脈狭窄の遺
伝的要因を明らかにすることを目的とした。その候補として、日本を始めとした東アジア系集団
に多く発生を認める特発性の進行性の頭蓋内主幹動脈狭窄を主たる病態とする「もやもや病」の
原因遺伝子に着目した。 
もやもや病の主たる病態は、両側の内頚動脈終末部の慢性進行性狭窄であり、側副路として形
成される脳底部に異常血管網（もやもや血管）を特徴とする特発性疾患である。最近、もやもや
病の感受性遺伝子が複数のグループから報告された。それは 17q25.3 に存在する Ring finger 
protein 213 (RNF213 本論文における Reference sequence は National Center for Biotechnology 
Information Reference sequence NM_020914.4, NP_065965.4 とする)である。RNF213 の多型の中で
も、ただ 1つのミスセンス変異 c.14576G>A , p.R4859K (rs112735431) がもやもや病と強い関連を
もつことが明らかとなった（日本人のもやもや病発症者の約 80%がこの変異を有していること
が報告された）。 
本研究において、もやもや病関連遺伝子変異 RNF213 c.14576G>Aがもやもや病の診断基準を
満たさない様々な表現型の頭蓋内主幹動脈病変に関連するという仮説を立てた。すなわち、
RNF213 c.14576G>A はこれまでは後天的要因がその発症の主たる原因と考えられてきたアテロ
ーム性動脈硬化病変を含めた様々な程度の頭蓋内主幹動脈狭窄病変を遺伝的要因であると考え
た。様々な脳血管疾患において、RNF213 c.14576G>A の関連解析を行ないこの仮説を検証する
方針とした 
 
【方法と結果】2011 年 10 月から 2013 年 4 月にかけて、東京大学医学部附属病院および関東脳
神経外科病院にて外来および入院患者のうちで、研究の趣旨を説明し同意が得られた 519 人を対
象とした。各疾患群の内訳は図 1. に示す。 
 
 
  
図 1. 各脳血管疾患群の鑑別診断の概略と構成 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
本論文の著者の発表論文「Miyawaki S, Imai H, Shimizu M, Yagi S, Ono H, Mukasa A, Nakatomi H, 
Shimizu T, Saito N. Genetic Variant RNF213 c.14576G>A in Various Phenotypes of Intracranial Major 
Artery Stenosis/Occlusion. Stroke 2013 Oct(10):2894-7.」より Stroke 誌の許可を得て一部改変して引
用。Promotional and commercial use of the material in print, digital or mobile- device format is prohibited 
without the permission from the publisher Lippincott Williams & Wilkins. Please contact 
“journalpermissions@lww.com for further information”. Lippincott Williams & Wilkins, the editors and 
authors and their respective employees are not responsible or liable for the use of any such inaccurate or 
misleading data, opinion or information contained in the adapted version of figure. 
 
RNF213 c.14576G>A の解析方法は以下の通りである。研究参加の同意が得られた患者さんか
ら採血を行い、リンパ球から genomic DNAを抽出した。PCRにて変異を含む領域を増幅、PCR
産物を精製しダイレクトシークエンスにて変異を評価した。 
 各疾患群と RNF213 c.14576G>A の頻度、関連解析の結果を表 1. に示す。従来の報告通り、
RNF213 c.14576G>A はもやもや病群と有意な関連にすることが示された（P<0.0001, odds ratio 
320.4, 95% CI 68.6-1494.4）。また、片側もやもや病群（P<0.0001, odds ratio 88.6, 95% CI 15.3-511.3）
や頭蓋内狭窄群（P<0.0001, odds ratio 20.0, 95% CI 4.68-86.2）とも有意な関連が示された。一方
その他の群（頚部頚動脈狭窄群、脳動脈瘤群、脳内出血群）とは有意な関連は認められなかった。
以上より RNF213 c.14576G>A は様々な程度のあるいは表現型の頭蓋内主幹動脈狭窄病変と関連
することが明らかとなった。 
  
表 1. RNF213 c.14576G>A変異の各疾患群における頻度と各疾患群－健常者群関連解析の結果 
 
 Definite 
MMD 
Unilateral 
MMD 
NonMMD 
ICASO 
ECAS Cerebral 
aneurysm 
ICH Control 
Rate of occurrence, n* (%) 53/64 (82.8) 8/14 (57.1) 29/125 (23.2) 1/55 (1.8) 1/105 (0.9) 0/21 (0) 2/135 (1.5) 
P value <0.0001 <0.0001 <0.0001 1.00 1.00 1.00  
Odds ratio 320.4 88.6 20.0 1.23 0.63 0  
95% CI 68.6-1494.4 15.3-511.3 4.68-86.2 0.10-13.8 0.05-7.1   
*No. of patients with c.14576G>A variant (A/G + A/A)/total no. of patients. 
MMD indicates moyamoya disease（もやもや病）; NonMMD ICASO, non-moyamoya disease intracranial major artery stenosis/occlusion（頭蓋内狭窄）; ECAS, 
extracranial carotid atherosclerosis（頚部頚動脈狭窄）; ICH, intracerebral hemorrhage（脳内出血）; CI, confidence interval. 
 
本論文の著者の発表論文「Miyawaki S, Imai H, Shimizu M, Yagi S, Ono H, Mukasa A, Nakatomi H, Shimizu T, Saito N. Genetic Variant RNF213 c.14576G>A in 
Various Phenotypes of Intracranial Major Artery Stenosis/Occlusion. Stroke 2013 Oct(10):2894-7.」より Stroke 誌の許可を得て一部改変して引用。Promotional and 
commercial use of the material in print, digital or mobile- device format is prohibited without the permission from the publisher Lippincott Williams & Wilkins. Please 
contact “journalpermissions@lww.com for further information”. Lippincott Williams & Wilkins, the editors and authors and their respective employees are not 
responsible or liable for the use of any such inaccurate or misleading data, opinion or information contained in the adapted version of figure. 
 
 
  
【考察】これまで病因や遺伝的背景がもやもや病とは異なると考えられてきた片側もやもや病や
アテローム性動脈硬化の頭蓋内主幹動脈狭窄にもやもや病と共通の遺伝的要因が存在している
ということが示されたのが本研究の新しい知見である。これまで生活習慣等の後天的な要因がそ
の主たる原因と考えられてきたアテローム性動脈硬化頭蓋内狭窄に非常に関連の強いが遺伝子
変異が存在したことは重要な意味を持つ結果であると言える。この結果は、「もやもや病の疾患
概念のパラダイムシフト」、「アジア系集団における頭蓋内主幹動脈狭窄の遺伝的要因」、「脳卒中
のリスクアレル」、という 3 つの観点から非常に意義深いものであると考えられる。 
「もやもや病の疾患概念のパラダイム
シフト」 
従来の画像所見という「表現型」に基づ
くもやもや病の診断基準に一石を投じ、
「遺伝子型」に基づく新しい疾患概念を
提案するものである（図 2.）。 
「アジア系集団における頭蓋内主幹動脈
狭窄の遺伝的要因」 
RNF213 c.14576G>A変異はアジア系集団
に多い頭蓋内主幹動脈狭窄の遺伝的要因
の候補の 1つと考えられる。 
 「脳卒中のリスクアレル」 
RNF213 c.14576G>Aは高血圧との関連も報告されており、脳卒中のリスクアレルと考えられる。
RNF213 c.14576 の遺伝子診断は、新たな脳卒中のリスク評価、そしてより適切な診断・予防的
加療につながる可能性がある。 
【結論】RNF213 c.14576G>A はもやもや病という稀な疾患のみならず、広く様々な程度の頭蓋
内主幹動脈狭窄と関連があることが明らかにした。今後脳卒中診断・治療が従来の生活習慣や画
像所見などの「表現型」基づくものから「遺伝子型」に基づくものへパラダイムシフトをきたし、
より適切な診断・治療が可能となる可能性があると考えられる。遺伝子診断により脳卒中リスク
を予想することは、定期的な経過観察を通して予防医療の実施をつながると考えられる。こうし
た「脳卒中診療における遺伝的診断および予防医療」の確立の可能性が遺伝子診断により脳卒中
リスクを評価することは、定期的な経過観察を通して予防医療の実施をつながると考えられる。
脳卒中診療における新たな「遺伝的診断に基づく予防医療」の確立の可能性がある。 
図 2. RNF213 変異関連疾患（RNF213 variant 
related disease）の疾患概念図。 


頭蓋内主幹動脈狭窄病変の遺伝的要因の解析 : もやもや病関連遺伝子RNF213の解析

https://repository.dl.itc.u-tokyo.ac.jp/?action=repository_action_common_download&item_id=9189&item_no=1&attribute_id=14&file_no=2

頭蓋内主幹動脈狭窄病変の遺伝的要因の解析 : もやもや病関連遺伝子RNF213の解析

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

UTokyo Repository