センタクテキ ノルエピネフリン ゾウキョウ サヨウ オ ユウスル テトラヒドロイソキノリン ユウドウタイ ノ ゴウセイ ト コウゾウ カッセイ ソウカン

Abstract

うつ病はごくありふれた病気で、その発生率は全世界で3% といわれ、さらに増加しつつある。近年、このうつ病治療薬と して、より選択的なモノアミン取込み阻害作用をもつ薬物の出 現が望まれ、開発されている。 最近、フェナシルアミン誘導体(2a)の零価ニッケル錯体を用 いる1ステップの反応により、2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン-4-オール(PI-OH) (1a)が合成され た。この(1a) には、選択的なノルエピネフリン(NE)取り込み 阻害による増強作用が認められ、理想的な抗うつ薬となる可能 性が考えられている。 著者は、この興味ある化合物(1a)に着目し、その構造活性相 関を明らかにするとともに、より活性の強い薬物の創製を目指 して本研究を行った。 まず、PI-OH誘導体を効率良く合成するために、零価ニッケ ル錯体を用いる方法の欠点であった収率面での改良に着手した。 その結果、n-ブチルリチウムを用いたN-(2-ヨードベンジル)フ ェナシルアミン誘導体の分子内Barbier反応による好収率で新 規な合成法を見出し、種々のPI-OH誘導体を合成することがで きた。また、この反応及び零価ニッケル錯体を用いる方法の適 用範囲に関する知見を明らかにした。 次に、PI-OHのNE増強作用に対するエナンチオ選択性を明 らかにするため、(1a) の光学分割を検討し、順相キラルカラム (Daicel Chiralcel OJ) を用いたHPLCにより達成することが できた。光学活性体の絶対構造は、CDスペクトルの励起子キ ラリティー法により、R-(+)-(1a)及びS-(-)-(1a)と推定し、 (+)-(1a)methiodideのX線解析により確認した。この方法を 応用して、(1b) を含む数種の誘導体の光学分割及び光学活性体 の絶対構造の決定を行うことができた。 以上のように合成した種々のPI-OH誘導体のNE増強作用を 検討することにより、以下の構造活性相関を明らかにすること ができた。 1. 2位の窒素原子上の置換基は、メチル基が最適である。 2. 3位の置換基は活性を低下させる。 3. 4位の水酸基が重要な働きをしている。 4. 4位のフェニル基も重要である。このフェニル基上の置 換基としては、4位に不対電子を有するものが良く、 中でも4-クロロ基が最適である。 以上の結果から、最も強い活性を有する4-クロロフェニル誘 導体(1b) を見出すことができた。 また、PI-OH(1a)及び4-クロロフェニル誘導体(1b)の光学 活性体の作用には、非常に高いエナンチオ選択性が認められた。 すなわち(1a)及び(1b) ともR-(+)-体はNE増強作用を示した が、s-(-)-体には増強作用も抑制作用もみられなかった。 本研究で見出されたR-(+)-(1a)及びR-(+)-(1b)は、NE取り 込み機構を研究するための重要な化合物となることが期待され る。また、最も活性の強かった(1b)には抗うつ薬の一次スクリ ーニングであるラット強制水泳テストにおいてデシプラミンの 10倍の活性が認められたことより理想的な抗うつ薬の候補とな ることが期待される