学位の種別: 課程博士審査委員会委員 : （主査）東京大学教授 吉田 好邦, 東京大学教授 多部田 茂, 東京大学准教授 布浦 鉄兵, 東京大学准教授 梅崎 昌裕, 東洋大学教授 吉永 淳University of Tokyo(東京大学

Nishihama Yukiko

西浜 柚季子

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47-147615：西浜 柚季子 
 
論 文 の 内 容 の 要 旨 
 
 
論文題目 
パラベン類曝露とヒト生殖機能との関連 
 
氏  名   西浜 柚季子 
 
 
第 1 章 緒言 
 近年、不妊治療を受けるカップルの増加が報告され、妊孕力（カップルの生物学的な生殖
能力）の低下が懸念されている。妊孕力低下には、生理学的要因等さまざまな要因が関与し
ていると考えられており、その一つに化学物質曝露といった環境要因が挙げられる。 
 パラベン類（パラヒドロキシ安息香酸エステル類）は、化粧品等のパーソナルケア製品
（PCP）や医薬品、食品に防腐剤として使用される内分泌かく乱物質の一つである[1]。細
胞実験や動物実験の結果から、パラベン類には女性ホルモンの一つであるエストロゲン様
作用があること[1]、雄ラットの精子数減少[2]といった報告がある。疫学調査では、パラベ
ン類曝露と男性の精液指標との関連[3]および女性の卵子老化との関連[4]に関する報告があ
るのみであり、日本人を対象とした生殖機能との関連を見た調査は行われていない。主な曝
露源として PCPの使用が考えられているが、日本人を対象とした曝露源調査はない。 
 本研究では、パラベン類（メチル-（MP）、エチル-（EP）、プロピル-（PP）、ブチル-（BP））
曝露による生殖可能年齢にある男女の生殖機能との関連を検討することを目的とした。その
検討の結果、パラベン類曝露と女性生殖機能指標との間に有意な関連が見られたため、この
知見を基に、パラベン類曝露によってヒトの妊孕力がどの程度低下するかを、受胎確率を用
いて試算した。さらに、日本人のパラベン類曝露に関する知見を得るために、パラベン類の
主要な曝露源とされる PCPの使用に関する調査も行った。 
 
第 2 章 パラベン類曝露評価方法の検討 
 本章では、パラベン類の曝露指標として用いる尿中パラベン類濃度の測定方法（固相抽出
法、LC-MS/MS法）を検討した。 
 分析条件の検討の結果、検出下限値は 0.27（MP）、0.044（EP）、0.065（PP）、0.016（BP）
ng/mL となり、既往報告[3,4]よりも低いレベルであったため、十分な感度が得られたと判
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断した。また、尿試料前処理操作を含めた併行精度および再現性は 20%未満となり、許容
範囲内であると判断した。外部分析機関とのクロスチェックも行い、結果に良い一致が見ら
れたため、真度に関しても確認されたことから、本分析方法は尿中パラベン類濃度分析に適
用可能であると判断した。 
 
第 3 章 パラベン類曝露指標としての尿中パラベン類濃度の適切性の検討 
 これまでの研究では、対象者から採尿時刻を定めないで 1回だけ採尿した「スポット尿」
が用いられているが、摂取してから体外に排出されるまでの時間が短いパラベンのスポッ
ト尿中濃度は、曝露や採尿のタイミングによって、個人内変動が大きくなる可能性がある。
一方、生殖機能など、長期的な（慢性的な）曝露によって惹起される可能性がある健康事象
との関連の有無を調べるには、長期の曝露レベルを知る必要がある。本章では、級内相関係
数（ICC）を用いて、スポット尿中パラベン類濃度が個人の長期曝露をどの程度反映してい
るかを検討することとした。 
 男性 10 人、女性 12 人を対象に、月に 1 回、計 5 回尿サンプリングを行い、尿中濃度を
測定した。その結果、男性の尿中パラベン類濃度の ICCは、MPが 0.56、EPが 0.58、PP
が0.39、BPが0.28となり、BPを除いたパラベン類の ICCは“Fair to good reproducibility”
[5]に該当した。一方、女性の尿中パラベン類濃度の ICCは、MPが 0.40、EPが 0.43、PP
が 0.41、BPが 0.37となり、“Fair to good reproducibility”[5]の下限値付近に該当した。
この結果から、1回のサンプリングで得られた尿中パラベン類濃度は、比較的長期の曝露を
反映していると考えられた。 
 
第 4 章 パラベン類曝露と男性生殖機能指標としての精液指標との関連 
 本章では、男性生殖機能指標として精液指標（精液量、精子濃度、精子運動率）を用いて、
パラベン類曝露との関連を、共変量を考慮した重回帰分析を行い検討することとした。 
 一般男性 42 人（36.8±5.4 歳）の尿
中パラベン類濃度の検出率は 88%以
上であり、既往研究と同様の濃度レベ
ルであった。統計解析の結果、精液指
標との間には有意な負の関連は見ら
れなかった（図 1）。動物実験[3]の結
果と異なった原因として、動物実験で
の投与量よりもはるかに少なかった
ことが挙げられる。本研究の対象者の
曝露レベルは、本対象者の精液指標に
は影響をおよぼさない程度であった
と考えられる。 
図 1 尿中パラベン類濃度と精液指標との関連 
に関する重回帰分析の結果 
（*: p< 0.05, **: p< 0.01, ***: p< 0.001） 
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第 5 章 女性生殖機能指標としての月経周期に関する基礎的調査 
 現在、女性の生殖機能指標として確立したものは未だ見出されていない。そこで本章では、
月経周期[6]を指標として用いる可能性を検討することを考えた。しかし、日本人女性の月
経周期に関する基礎的情報は極めて限られている。本章では、健康な日本人女性を対象とし
て、1) 月経周期を記録してもらい、2) 月経周期の変動要因に関する質問票調査を通じて、
周期の変動要因も含めた月経周期の基礎的情報を得ることを目的とした。 
 看護女子大学生（20.4±0.9 歳）180 人の平均月経周期長は 34.2±10.5 日、周期の個人内
変動の平均値は 7.9±11.8 日であり、日本人を対象とした既往報告値[7,8]よりも長かった。
また、年齢が低い群は高い群に比べて周期長が有意に長く、個人内変動が大きかった。年齢
幅が小さい集団にも関わらず、1歳程度の差でも周期に変動をおよぼす可能性が考えられた。
一方、月経痛が無いと答えた群はあると答えた群よりも個人内変動が大きかったが、この結
果を説明するメカニズムは不明である。 
 
第 6 章 パラベン類曝露と女性生殖機能指標としての月経周期との関連 
 本章では、パラベン類曝露と女性の生殖機能
との関連を検討することを目的とした。女性の
生殖機能指標には、第 5章で検討した月経周期
を用いることとした。 
 解析対象者は、看護女子大学生 128人であっ
た。群分けした月経周期長と尿中パラベン類濃
度との関連を、共変量を考慮した順序ロジステ
ィック回帰分析から検討したところ、尿中 BP
濃度およびエストロゲン等量（ETP：パラベン
類のエストロゲン活性量で重みづけした 4 種
のパラベン類濃度の合計値）との間に有意な負
の関連が見られた（図 2）。二項ロジスティック回帰分析の結果、群分けした周期と個人内
変動と尿中パラベン類濃度との間には有意な関連は見られなかった。 
 パラベン類曝露による月経周期への影響メカニズムは明らかではない。一つの仮説とし
て、パラベン類曝露によってエストロゲン様活性レベルが上昇し、卵胞期から黄体期への移
行が早まった結果、月経周期が短くなったと考えられる。 
 
第 7 章 パラベン類曝露による妊孕力への影響評価 
本章では、第 6 章で得られた結果を基に、パラベン類曝露によって妊孕力がどの程度低
下するのかを知るために、受胎確率（FR）を用いて概算することとした。 
 まず、1) Wise et al. (2011)[6]の月経周期長および FRに関する報告から、回帰式を求め
図 2 対象者 128名の月経周期群別 
調整済み尿中 ETP（幾何平均値） 
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た。次に、2) 第 6 章の結果に基づき、月経周期長の短周期群と中程度群の周期長の中央値
（27日および 32日）をそれぞれ 1) で求めた回帰式に代入して群ごとの FR を求め、中程
度群の FRに対する短周期群の FRの割合から、FR の低下率を求めた。その結果、パラベ
ン類曝露によって月経周期長が 5日短縮すると、FRが 14% 低下すると見積もられた。 
 この結果は、市販の BP含有日焼け止めを、指定された量だけ追加して使用すると、受胎
待ち時間（カップルが避妊をやめてから妊娠するまでの期間）が 11 カ月だった人が 12 カ
月以上に延長し、「不妊」と診断される可能性を示すものである。 
 
第 8 章 パーソナルケア製品（PCP）の使用実態調査および尿中パラベン類 
濃度との関係 
 本章では、1) パラベンの主な曝露源と考えられている PCP の使用に関する調査を行い、
2) 曝露指標である尿中濃度との関連を検討することを目的とした。 
 質問票調査から得られた PCP 使用品目数は、男性（中央値 6 品目）よりも女性（19 品
目）の方が有意に多かった。PCP 使用品目数と尿中パラベン類濃度との関係について、
Spearman の順位相関分析を行った結果、男女とも有意な関係は見られず、PCP が主要な
パラベン類の曝露源であるという結論は得られなかった。この理由として、PCP 以外のパ
ラベン類含有製品が、曝露源として占める割合が大きい可能性があることが考えられた。日
本人のパラベン類の曝露源に関する知見を得るために、PCP 以外の製品の使用も含む製品
使用の定量的な調査を行うことが望まれる。 
 
第 9 章 結言および今後の展望 
 パラベン類曝露と女性の生殖機能指標として用いた月経周期との間に有意な負の関連が
見られた。この結果からパラベン類曝露によって妊孕力がどの程度低下するかを概算した。
この結果は、パラベン類曝露がヒトに対する健康ハザードであることを示唆するものと考
えられたため、リスクの大きさを FRの低下率として定量的に評価した。この知見は、日本
人の一般的なパラベン類曝露レベルでも、パラベン類曝露低減の必要性を示唆するもので
ある。 
 将来的に、現在主要なパラベン類曝露源と考えられている PCP使用に関する定量的な調
査および PCP以外のパラベン含有製品の使用実態調査を行い、日本人の曝露状況を反映し
た曝露源調査を行う必要である。得られた知見は将来行われるであろうリスク管理に役立
つことが期待される。 
 
引用文献 
[1] Soni et al. (2005) Food Chem. Toxicol. 43: 985-1015. [2] Oishi. (2001) Toxicol. Ind Health. 17(1): 31-9. [3] Meeker 
et al. (2013) Environ. Sci. Technol. 47(7): 3439-47. [4] Smith et al. (2013) Environ. Health Perspect. 121: 1299-305. 
[5] Rosner. (2010) Fundamentals of biostatistics (7th Ed). Boston, Thomson-Brooks/Cole. [6] Wise et al. (2011) Am. 
J. Epidemiol. 174(6): 701-9. [7] Matsumoto et al. (1962) Gunma J. Med. Sci. 11: 294-318. [8] 矢野ら（2005） 母性衛
生. 45(4): 496-502. 


パラベン類曝露とヒト生殖機能との関連

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パラベン類曝露とヒト生殖機能との関連

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