学位の種別: 課程博士審査委員会委員 : （主査）東京大学教授 井上 将行, 東京大学教授 金井 求, 東京大学教授 浦野 泰照, 東京大学准教授 石川 稔, 東京大学講師 占部 大介University of Tokyo(東京大学

Nakagawa Yuki

中川 雄喜

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博士論文（要約） 
                   
 
 
  論文題目    高酸化度カルデノリド・ブファジエノリドの合成研究 
        
 
 
 
  氏  名    中川 雄喜 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
【序】高酸化度ステロイドであるカルデノリドおよびブファジエノリドは、有用生物活性を持つ
天然物群である。ブファジエノリドの一種であるブリオフィリン C (1)は、A 環上にオルトエステ
ルと D環上に 2-ピロンを有する(Scheme 1)。一方、カルデノリドに分類される 19-ヒドロキシサル
メントゲニンラムノシド (2)、トレウィアニン (3)およびウアバイン (4)は、いずれも A環上にラ
ムノースと D 環上にブテノリドを有する (Scheme 3)。近年これらの高酸化度ステロイドが、薬剤
耐性がんに対して細胞毒性を有することが報告されており、高酸化度カルデノリド・ブファジエ
ノリドを基盤とした新規抗がん剤の創出が期待されている 1)。私は、高酸化度ステロイドに関す
る以下の 2 つの研究を行った。まず、当研究室で確立されたカルデノリドの合成法を基に、1 の
全合成研究を遂行した。次に、当研究室で既に合成された19-ヒドロキシサルメントゲニン (5)2) 、
3のアグリコン (6)3)およびウアバゲニン (7)4)を、高酸化度ステロイド配糖体 2, 3および 4へと誘
導した。 
 
1. ブリオフィリン C (1)の合成研究 
【計画】当研究室で確立されたカルデノリドの合成法を基に、AB 環、D 環および 2-ピロンの 3
種類のフラグメントから 1 を収束的に合成する計画を立てた(Scheme 1A)4)。まずアセタールカッ
プリングとラジカル環化により AB環 8と D 環 9を連結した後、分子内アルドール反応により 
1のステロイド骨格を構築することとした。その後、Stilleカップリングにより C17位に 2-ピロン
を導入できると予想した。本合成の鍵は、分子内アルドール反応によるステロイド骨格構築であ
る。この反応では、C環形成に伴い一挙に 3つの不斉中心(C8, 13, 14位)を生じるため、8種類の
立体異性体が理論上生成し得る。私は C11-11’位のピラン(X-Y)構造が、アルドール反応の立体制
御因子となると予想し、アセタール 10とエノールエーテル 11を反応基質として設定した。10, 11
は官能基を多数持つ複雑な基質で合成が困難なため、簡略化したモデル基質を用いてアルドール
反応を検討した 4)。ピラン構造が異なる 15 および 17 に対して、THF 加熱還流下、触媒量の 
Scheme 1. Synthetic plan of bryophyllin C (1)  
KN(TMS)2を用いた分子内アルドール反応を行ったところ、アセタール 15 から望みの立体化学を
有する 16を、エノールエーテル 17からは望まない立体化学を有する 18を選択的に与えた(Scheme 
1B)。続いて計算化学を用いて、10および 11から生じる立体異性体を予測した(Scheme 1C)。半経
験的軌道法(PM6)により、10, 11からそれぞれに生じ得る 8種類の立体異性体の熱力学的な安定性
を比較した結果、望みの立体化学を有するアセタール 12aと、CD環の縮環構造が異なるエノール
エーテル 13b が、それぞれ最安定な異性体であった。以上のモデル実験と計算化学の結果より、
最適なアルドール反応基質としてアセタール 10を設定し、1の合成を開始した。 
【方法・結果】市販化合物 19から 15工程にて AB 環フラグメント 8を合成した(Scheme 2)。ジメ
チルアニリン存在下、8に D 環フラグメント 21を作用させ、アセタールカップリングを進行させ
た。得られた 22からラジカル環化により立体選択的に C9-11結合を形成させ、続く脱アセチル化
と 2 つの第二級ヒドロキシ基の酸化により 10 を導いた。10 に対して、モデル実験と同様に触媒
量の KN(TMS)2を THF 加熱還流下作用させた。その結果、分子内アルドール反応が進行し、CD
環が望みの立体化学を有するステロイド 12aが選択的に得られた。12aから C7, 11, 17位の官能基
変換を経て 31を合成した。まず、チオカーバメートを経由したラジカル的な C7位の脱酸素化に
より 24を合成した。次に、アルドール反応の立体制御に利用したアセタールをエノールエーテル
化し 25 を誘導した後、オゾン酸化と続くホルミル基の除去によりヘミアセタール 26 とした。26
の C17 位カルボニル基を保護した後、Birch 還元により C11 位を立体選択的に還元し、28とした。 
Scheme 2. Synthesis of intermediate 31 
最後に C17 位の脱保護とビニルヨージド化により 30を導いた後、続く Stilleカップリングにより
2-ピロン 14を導入した。以上により、1の全ての炭素を有する中間体 31を合成した。 
 
2. 19-ヒドロキシサルメントゲニンラムノシド (2)、トレウィアニン (3)およびウアバイン (4)の
合成 
【結果】5 および 6 から、位置選択的な反応を駆使し、高酸化度ステロイド配糖体 2, 3 を合成し
た(Scheme 3)。テトラオール 5の C19 位選択的なブロモベンゾイル化 2)と C3, 11 位ヒドロキシ基の
選択的なアセチル化を行った後、C3位選択的なアセチル基の除去により、ジオール 32を得た。A
を用いた、32の C3 位へのグリコシル化と、全ての保護基の除去により 2を合成した。 
次に 2 とステロイド骨格の縮環形式が異なる 3 の合成を行った。2 はシス縮環した AB、CD 環
を有するのに対し、3はトランス縮環した AB環とシス縮環した CD 環を有する。そのため、ステ
ロイド骨格上のヒドロキシ基の反応性が異なることが推察された。検討の結果、6の C3位第二級
ヒドロキシ基が他の 3 つのヒドロキシ基よりも反応性が高いことが分かった。すなわち、6 に対
し触媒量の TMSOTf と A を作用させると、C3 位がグリコシル化したモノグリコシル体が得られ
た。続いて、3つのベンゾイル基を除去し、3を合成した。 
Scheme 3. Syntheses of 19-hydroxysarmentogenin-3-O--L-rhamnoside (2) and trewianin (3) 
最後に、当研究室で全合成達成したウアバゲニン (7)の合成中間体である 35からウアバイン (4)
を合成した(Scheme 4)。AB 環 33、D環 20、ブテノリド 34から 18工程にて導かれる 35 を出発原
料とし 4)、35 のシリル基の脱保護により 36 を合成した。2 の全合成と同様に、最初に 36 の C19
位ヒドロキシ基を選択的にベンゾイル化した。続いて、C11 位および C14 位ヒドロキシ基のアセ
チル化によりジアセチル体 38 とした後、オルトエステルの脱保護を行った。メタノール溶媒中、
塩酸を作用させると、オルトエステル 38 の脱保護が進行し、トリオール 39 が合成できた。グリ
コシル化前駆体 39に対し、2, 3の全合成と同様の条件にて C3位選択的なグリコシル化を行い、
モノグリコシル体 40 を合成した。最後に、水酸化リチウムを用いた 4つのベンゾイル基と 2つの
アセチル基の除去によりウアバイン (4)を全合成した。 
 
Scheme 4. Total synthesis of ouabain (4) 
 
【総括】私は高酸化度カルデノリド・ブファジエノリドの合成研究を行った。ブファジエノリド
の合成研究では、計算化学とモデル実験の結果を基に設計した 10の立体選択的なアルドール反応
により、1 と同一のステロイド骨格を有する 12a を単一の生成物として得た。その後、12a から
11工程の官能基化を経て、1の全ての炭素を有する中間体 31を合成した。カルデノリド類の合成
では、位置選択的な反応を利用し 2, 3 および 4 の全合成に成功した。本合成法は、AB環、D 環、
ブテノリド、ラムノースの 4 種類のフラグメントを組み合わせることで、様々なカルデノリドが
合成可能である。本手法を用いることで、高酸化度ステロイドの網羅的な合成が容易になるため、
高酸化度ステロイドの構造活性相関研究に向けた、量的供給に貢献できる。 
 
【参考文献】1) Mijatovic, T.; Dufrasne, F.; Kiss, R. Curr. Med. Chem. 2012, 19, 627. 2) Mukai, K.; Urabe, 
D.; Kasuya, S.; Aoki, N.; Inoue, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 5300. 3) 福島圭一郎, 東京大学博
士論文, 2015. 4) Mukai, K.; Kasuya, S.; Nakagawa, Y.; Urabe, D.; Inoue, M. Chem. Sci. 2015, 6, 3383. 


高酸化度カルデノリド・ブファジエノリドの合成研究

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高酸化度カルデノリド・ブファジエノリドの合成研究

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