学位の種別: 課程博士審査委員会委員 : （主査）東京大学准教授 中江 進, 東京大学教授 服部 正平, 東京大学教授 鈴木 穣, 東京大学教授 三宅 健介, 東京理科大学教授 岩倉 洋一郎University of Tokyo(東京大学

Seno Akimasa

妹尾 彬正

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論 文 の 内 容 の 要 旨 
 
論文題目    The Pathological role of DCIR  
in Autoimmune Encephalomyelitis in mice 
(DCIR欠損による中枢性自己免疫疾患の増悪化) 
           氏  名    妹尾 彬正 
 
C 型レクチン受容体（CLR）は種々の免疫応答を調節する、パターン認識受容体の一種
である。これまで我々は関節リウマチの病態解析の過程で、CLR である DCIR（Dendritic 
cell immunoreceptor）が自己免疫応答に重要であることを見出した。DCIR は、細胞外に
糖結合活性を担う糖認識ドメイン（CRD）を、細胞内に抑制性シグナル伝達モチーフであ
る immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif を有している。DCIR KO マウスは関
節リウマチのマウスモデルであるコラーゲン誘導関節炎に高感受性であることから
（Noriyuki Fujikado, et al., 2008）、DCIR は自己免疫疾患の病態形成に重要な因子である
と考えられる。そこで本研究では、多発性硬化症の病態形成における DCIR の関与を調べ
るために、DCIR KO マウスに多発性硬化症のマウスモデルである実験的自己免疫性脳脊髄
炎（EAE）を誘導し解析を行った。本研究により、DCIR の多発性硬化症における病態形
成との関係を詳細に解析した。 
マウスにEAEを誘導して 30日間の観察を行っ
た。この結果、WT マウスに比べて DCIR KO マ
ウスで症状が有意に悪化した（図 1）。EAE を発
症したマウスの脊髄切片を作製し組織学的に病
態を調べたところ、DCIR KO マウスで細胞浸潤
部位が増加していた。また神経傷害を示す脱髄箇
所も多く観察された。さらに、脊髄中の浸潤細胞
を解析したところ、細胞数全体が増加傾向にあり
EAEにおけるエフェクター細胞であるCD4+ T細
胞の割合が KO で有意に高く、DCIR が発現して
いる CD11c+ DC の増加も見られた（図２）。こ
れらの結果から、DCIR が EAE の病態形成に重
要であることを明らかにした。 
また、EAE の感作期における応答を調べるため
に、免疫後１週間のマウスからリンパ節細胞を回
収し細胞分布を調べた。すると、CD4+ T 細胞の
割合が WT に比べ優位に増えていた。このリンパ
節細胞の抗原特異的応答を調べるため、MOG 再
図 2 Dcir 欠損により EAE が増悪化する
図 1 浸潤細胞中のCD11c+, CD4+細胞の
割合が KO で高い 
刺激に対するリンパ節細胞増殖を調べた。その結
果、WT マウスに比べて DCIR KO マウス由来の
リンパ節細胞増殖が有意に亢進した（図 3）。これ
らの結果から、DCIR は EAE 発症において増悪
期における炎症局所においても感作期における
リンパ節においても抑制的に機能していること
が明らかとなった。しかし、DC と T 細胞が炎症
局所で相乗的に影響しあうことにより、DCIR KO
マウスにおいて EAE の増悪化が見られることが
考えられた。しかしながら、DC の共刺激分子や
活性化マーカーはWTマウス由来の細胞と比較し
て差がなかった。免疫前には DC や CD4+ T 細胞に差が見られないことから、DCIR KO マ
ウスでは免疫後に CD4+ T 細胞の増殖亢進が起こり、EAE 症状の増悪化に繋がることが考
えられた。 
また EAE の発症時には獲得免疫応答に関与する細胞だけでなく、自然免疫応答に関与す
る細胞も影響することが明らかとなっている。そこで DCIR 欠損の影響が DC や B 細胞以
外の免疫細胞にもないかどうか調べるため、公開されている遺伝子発現データベース間で
免疫細胞における Dcir 遺伝子発現の比較解析を行った。そうしたところ、Dcir が DC と同
じミエロイド系細胞であるマクロファージでも高発現していることが見出された。マクロ
ファージについて解析を行うために、骨髄細胞を M-CSF 存在下で培養することで高純度の
マクロファージ細胞を得た。この骨髄由来細胞を用いて、EAE 誘導時に用いるアジュバン
トである結核死菌を用いて刺激実験を行ったところ、KO マウス骨髄由来のマクロファージ
の炎症性サイトカイン産生が高くなっていることが見出された（図 4）。このことから、DCIR
はマクロファージの機能も調節をしており、炎症応答を抑制するために機能していること
が示唆された。 
今回の研究結果から EAE においても DCIR KO マウスの症状が増悪化し、リンパ節中の
T 細胞活性が亢進することが分かった。この亢進は DCIR が T 細胞に発現していないため
DCIR 欠損による DC 機能の異常の影響と考えら
れる。さらに炎症局所において DC と T 細胞が共
に増殖していることから、それらの細胞が相互に
影響していることが考えられた。さらに、DCIR
は DC の増殖だけでなくマクロファージの炎症性
サイトカイン産生にまで影響を与え、炎症時の免
疫応答を広く調節していることが考えられた。今
後 DCIR の解析を進めることで、この分子を標的
にした MS 治療薬の開発が期待される。 
図 3 MOG 再刺激時に KO マウス由来の
リンパ節細胞増殖が有意に亢進する 
図 4 DCIR 欠損によりマクロファージの
サイトカイン産生が亢進する 


DCIR欠損による中枢性自己免疫疾患の増悪化

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DCIR欠損による中枢性自己免疫疾患の増悪化

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