Human cytomegalovirus (HCMV) infection induces persistent changes in the host immune system, namely a sustained expansion of effector memory and cytotoxic specific T lymphocytes, the production of antibodies (Ab) and, in some individuals, associates with the differentiation of a functionally competent Natural Killer (NK) cell subset with adaptive features, identified by the elevated expression of the activating receptor CD94/NKG2C. NK cells are considered important players in the defence against HCMV, yet the exact mechanisms by which these cells contribute to primary infection and viral reactivation control remain partially understood. In the present study, we have characterized three distinct mechanisms by which NK cells could participate in the defence to HCMV infection. On one hand, we have shown that NK cell direct sensing of HCMV particles leads to the priming of their anti-viral effector functions by mechanisms involving TLR2 and type I IFN. We have also shown that NK cells cooperate with specific antibodies in the recognition of HCMV-infected cells, overriding viral immunoevasion strategies from early to late stages of the lytic cycle. Of note, adaptive NKG2C+ NK cells were highly responsive to Ab-driven activation, being particularly efficient in the production of antiviral cytokines. Finally, we have also shown that the increased expression of HLA class II molecules in circulating adaptive NKG2C+ NK cells endows them with the capacity to present HCMV-derived antigens to specific CD4+ T cells. Remarkably, CD4+ T cells activated in response to HLA-DR+ NK cells displayed an effector memory phenotype, lacked the co-stimulatory molecule CD28 and showed a cytotoxic and Th1 functional profile. Altogether, these results support that the interplay of human NK cells, particularly the adaptive NKG2C+ subset, with specific antibodies and T cells contributes to the defence against HCMV infection. La infección por el citomegalovirus humano (HCMV) induce cambios persistentes en el sistema inmunitario del huésped, consistentes en la expansión de linfocitos T citotóxicos específicos, la producción de anticuerpos y, en algunos individuos, la diferenciación y expansión adaptativa de una subpoblación de células Natural Killer (NK), identificada por la elevada expresión del receptor activador CD94/NKG2C. Se considera que las células NK juegan un papel importante en la defensa contra el HCMV, aunque el conocimiento de los mecanismos con los que contribuyen al control de la infección primaria y de la reactivación viral es parcial. En este estudio, hemos caracterizado tres mecanismos mediados por células NK que pueden contribuir a la defensa frente la infección por HCMV. Por un lado, mostramos que el reconocimiento directo de partículas de HCMV incrementa sus funciones anti-virales mediante mecanismos dependientes de TLR2 e IFN de tipo I. Por otra parte, demostramos in vitro la importancia de la citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por las células NK como mecanismo de respuesta frente a las células infectadas, superando los mecanismos virales de inmunoevasión. En comparación con la subpoblación NK NKG2A+, las células adaptativas NKG2Cbright mostraron una producción de citocinas anti-virales superior en respuesta a la activación mediada por anticuerpos. Finalmente, describimos como la expresión constitutiva de HLA-DR en células NK NKG2C+ adaptativas circulantes les permite la presentación de antígenos del HCMV a linfocitos T CD4+ específicos con un fenotipo efector-memoria, carentes de la molécula co-estimuladora CD28 y con un perfil funcional Th1 y citotóxico. En conjunto, estos resultados apoyan que la interacción de las células NK, en especial la subpoblación NKG2C+ adaptativa, con anticuerpos y linfocitos T específicos contribuye a la defensa frente al HCMV
