取得学位 : 博士（医学）, 学位授与番号 : 医博甲第1345号，学位授与年月日：平成11年3月31日,学位授与年：199

Nohara, Atsushi

野原 淳

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学位授与番号学位授与年月曰氏名学位論文題目医博甲第1345号平成11年３月31日野原淳遺伝性高低比重リポ蛋白コレステロール血症の分子遺伝学的研究論文審査委員主査副査教授教授教授馬渕宏小林健一松田保内容の要旨及び審査の結果の要旨遺伝性高低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）血症にはLDL受容体（LDL-R）遺伝子変異による家族性高コレステロール血症（FH）と，そのリガンドであるapoB-100遺伝子変異による家族性欠陥アポＢ血症（FDB）がある。これまでにサザン・ブロッティング法およびPCR－－本鎖構成体多型（PCRSSCP）法により北陸地方において９種のLDL-R遺伝子変異が同定され，全体の17.5％が説明されたが，大多数の変異は不明であった。本研究では検出力が高いと報告されているPCR変性剤濃度勾配ゲル電気泳動（PCR-DGGE）法を用いてLDL-RおよびapoB-100遺伝子変異を検討し，以下の結果を得た。１）ＦＨホモ接合体５症例のLDL-R遺伝子の全エクソンおよびプロモーター領域を検索し，７つのエクソンで異常バンドを検出，直接塩基配列決定法で２種のナンセンス変異（Ｗ２３Ｘ，K790X)，２種のミスセンス変異（D245N，P664L)，および３種のサイレント変異（C292QP518P，Ｖ632V）を同定した。K790X，D245N変異は従来の検討では検出されていないものであった。２）ＦＨヘテロ接合体160家系200例においてapoB-100遺伝子のLDL-R結合関連領域であるコドン3456から3553を検討したが，遺伝子変異を持つ症例は認められなかった。３）ＦＨへテロ接合体201家系を対象として，今回検出されたLDL-R遺伝子変異の頻度調査を行った結果，K790X変異は42家系（20.9％）と高頻度であり普遍的遺伝子変異と考えられた。K790XおよびD245N変異を含め合計11種のLDL-R遺伝子変異により，北陸地方におけるＦＨ患者の38.8％が説明された。以上より，DGGE法はSSCP法で検出されなかった変異を検出し，また偽陽性も認めず，未知の遺伝子変異検出法としての有用性が明らかとなった。またFDBは極めて低い頻度であることが示された。さらに北陸地方ＦＨにおける普遍的変異の存在がはじめて明らかとなった。本研究は，遺伝子変異検出におけるＤＧＧＥ法の有用性を明らかにした。また普遍的遺伝子変異の発見も含め，ＦＨにおける分子遺伝学的研究の発展に大きく貢献する業績であると評価された。－２７－

遺伝性高低比重リポ蛋白コレステロール血症の分子遺伝学的研究

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遺伝性高低比重リポ蛋白コレステロール血症の分子遺伝学的研究

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