取得学位 : 博士（医学）, 学位授与番号 : 医博甲第1418号，学位授与年月日：平成12年3月31日,学位授与年：200

Iwato, Masayuki

岩戸 雅之

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学位授与番号学位授与年月日氏名学位論文題目医博甲第1418号平成12年３月31日岩戸雅之頭蓋内胚細胞性腫瘍における細胞周期制御因子の発現とその遺伝子異常の解析論文審査委員主査教授山下純宏高Ｉ査教授山本健一教授山田正仁内容の要旨及び審査の結果の要旨頭蓋内胚細胞性腫瘍は，頭蓋内に発生する比較的稀な腫瘍であるが，日本人において欧米人の約10倍の頻度で発生するという特徴がある。組織学的には，化学療法，放射線療法に感受性の高い胚細胞腫と，感受性の低い非胚細胞腫群に大別される。本研究では，頭蓋内胚細胞性腫瘍の腫瘍化のメカニズムの一端を明らかにするために，細胞周期制御因子，特に一連のシグナルpathwayを形成するINK4a/ARF，ＭＤＭ２，およびTP53遺伝子に注目し，それらの遺伝子異常および蛋白の発現様式を検討した。対象は，手術標本より得られた頭蓋内胚細胞性腫瘍21例（胚細胞腫１０例，奇形腫７例，卵黄嚢腫瘍２例，絨毛癌２例）であった。得られた結果は，以下のように要約される。１）INK4a/ARF遺伝子異常を２１例中１５例（71％）に認めた。１４例が相同的欠失，１例がフレームシフト変異であった。２）INK4a/ARF遺伝子異常は胚細胞腫では10例中９例（90％)，非胚細胞腫群では１１例中６例（55％）であった（Ｐ＝0.09)。３）ＭＤＭ2遺伝子異常（増幅）を21例中３例（14％）に認めた。４）TP53遺伝子異常（点突然変異）は２１例中１例（５％）のみであった。５）ｍｄｍ２蛋白は２０例中１６例（80％)，ｐ５３蛋白は，２種類のモノクローナル抗体Pabl801とＤＯ７にて検討したが，それぞれ20例中２例（10％)，２０例中15例（75％）において陽性であった。以上より，INK4a/ARF-MDM2-TP53pathwayのいずれかの遺伝子に異常を認めるものは２１例中１７例（81％）と極めて高頻度であった。pathwayのなかでもINK4a/ARF-MDM2の異常がほとんどであり，TP53遺伝子の異常はわずか５％であった。他の大多数の腫瘍ではTP53遺伝子の異常が50％近くに認められることを考慮すれば，頭蓋内胚細胞性腫瘍，特に胚細胞腫ではINK4a/ARF-MDM2の異常が顕著な特徴であると考えられた。蛋白発現と遺伝子異常の間には明らかな相関関係は認められなかった点については，今後の更なる検討が必要である。本研究は，頭蓋内胚細胞性腫瘍の分子生物学的特徴に関する初めての報告であり，神経腫瘍学の発展に寄与する価値ある研究であると評価された。－４６－

頭蓋内胚細胞性腫瘍における細胞周期制御因子の発現とその遺伝子異常の解析

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頭蓋内胚細胞性腫瘍における細胞周期制御因子の発現とその遺伝子異常の解析

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