取得学位 : 博士（医学）, 学位授与番号 : 医博甲第1684号, 学位授与年月日 : 平成17年3月22日, 学位授与大学 : 金沢大

Okuda Toshiyuki

奥田, 俊之

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学位授与番号学位授与年月日氏名学位論文題目甲第１６８４号平成１７年３月２２日奥田俊之Theprofileof〃MLHZmethylationandmicrosatelliteinstabiHtyincolorectalandnon‐smallcelllungcancer(大腸癌と非小細胞肺癌におけるｈＭＬＨ１遺伝子メチル化のプロファイルとマイクロサテライトインスタビリテイー）論文審査委員主査副査授授授教教教尾輪中三源二一成眞晃利内容の要旨及び審査の結果の要旨マイクロサテライト不安定性（lnicrosatelliteinstability：MSI）はDNA修復機構の異常の結果生じ､癌の予後や臨床病理像と相関することが知られている。一方､hMLH1はDNA修復酵素の一つで、その遺伝子プロモーター領域のメチル化による発現抑制はMSIの獲得機構の一つである。我々は胃癌におけるhMLH1近位プロモーター領域のメチル化とＭＳＩの強い相関を以前に報告した。今回は対象を大腸癌､非小細胞肺癌に拡大し両者の関係を検討した。対象は大腸癌174例､非小細胞肺癌94例の切除組織で、DNAのメチル化はreal-timemethylationspecificPCRによって解析した。プロモーター領域は遠位側より近位側の順にＡ領域、Ｂ領域、Ｃ領域の３領域に分けて解析した。MSI診断には５種類のマイクロサテライトマーカーを用いた。得られた結果は以下のように要約される。大腸癌では幅広くｌＭＨ１のメチル化が生じていたが、非小細胞肺癌ではメチル化をほとんど認めなかった。また大腸癌の10.4％にMSIを認めたが、非小細胞肺癌ではMSIは皆無であった。非小細胞肺癌のメチル化やＭＳＩに関する過去の報告は少なく、人種や喫煙習I償によりその結果は多様であることから、非小細胞肺癌については今後さらなる研究が必要と考えられた。大腸癌ではＣ領域にメチル化があればすべてがMSI陽性であったが、MSI陽性の14例中６例にはいずれの領域にもメチル化を認めなかった。胃癌ではMSIの存在とＣ領域のメチル化が完全に一致したことから、ｌＭＨ１のメチル化解析でＭＳＩ診断を代用できると考えられた。一方、大腸癌での一致率は60％程度であったことから、ｌＭＨ１のメチル化からＭＳＩの存在を予測することはできないと考えられた。大腸癌のMSIに関してはhlvLH1のメチル化以外の要因も示唆された。大腸癌でのＭＳＩは高齢者、近位大腸、低分化腺癌または粘液癌に多かった。またＣ領域のメチル化とＭＳＩを組み合わせて検討するとＭＳＩ陽性、メチル化陽性群は高齢者、近位大腸に多く、その半数は高分化腺癌であった。一方、ＭＳＩ陽性、メチル化陰性群ではこのような偏りはみられなかった。1．2．3．本研究は、ｈＭＨ１メチル化のパターンとそのＭＳＩとの相関が、胃癌、大腸癌、非小細胞肺癌の異なる癌種問で大きく異なっていることを初めて示したものであり、学位に値する研究であると判断された。－５１－

大腸癌と非小細胞肺癌におけるhMLH1遺伝子メチル化のプロファイルとマイクロサテライトインスタビリティー

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大腸癌と非小細胞肺癌におけるhMLH1遺伝子メチル化のプロファイルとマイクロサテライトインスタビリティー

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