取得学位 : 博士（医学）, 学位授与番号 : 医博甲第1581号, 学位授与年月日 : 平成15年6月30日, 学位授与大学 : 金沢大

Tsuchiyama Tomoya

土山, 智也

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学位授与番号学位授与年月日氏名学位論文題目甲第１５８１号平成１５年６月３０日±山智也Enhancedantitumoreffbctsofabicistronicadenovlrusvectorexpressingbothherpessimplexvlrusthymidinekinaseandmonocytechemoattractantprotein-1agamsthepatocenularcarcmoma（自殺遺伝子と単球走化因子を用いたbicistromcアデノウイルスベクターによる肝癌に対する抗腫瘍効果の増強）論文審査委員 主査副査授授授授教教教教１１尾渕田沼中馬須中眞 宏司貴安内容の要旨及び審査の結果の要旨自殺遺伝子（herpessimplexvirusthmidinekinase,ＨＳＭｋ）を用いた癌遺伝子治療は、単独では殺腫瘍効果に限界があるため十分な成果が得られていない。本研究では、自殺遺伝子とケモカイン単球走化因子(InonocyteChemoaltractantpMein-1,MCPL1)を同時に発現するアデノウイルスベクター（１Ｍ）を作製し、肝癌に対する免疫遺伝子治療の可能性を検討した.ＣＡＧプロモーターとintemalribosolnalenhysiteCⅡRES）を用いた２種類のbicistmniclM(AdkMCP1、AdMCP1-do、及びCACプロモーターにより両遺伝子を単独で発現するAdPtk､AdMCP1を作製し､ヒト肝癌細胞株ＨＨ７を用いて種々の検討を行った。(1)invitloにおけるMCPL1、ｔｋ産生量、殺細胞効果の比較、(2)皮下腫瘍ヌードマウスモデルでの抗H童!:；効果、(3)皮下腫瘍住IuH7）部における免疫組織学的検討、並びにTNF-alphaの発現レベルの評価を行った。結果は以下のように要約される。1．ベクターを感染させたＨｕＨ７からのＭＣＰ１産生量は､Ad-MCP1に比し､AdMCP1-Ikは約33％、AdtkMCP1は約２％であった。２．－方HSVtk産生量は、Ad-MCP1-tkではAd-tkの約１％、Ad-tkMCP1はＡｄｔｋとほぼ同等であった。3．invitloにおけるガンシクロピルの殺細胞効果とベクター感染IhH7からのtk産生量はよく相関していた。4．皮下腫瘍モデルでは、Ad-tk-MCP1接種Ｈ】H7群は、AdMCP1群、AdMCP1-1k群より著明に腫瘍の増殖が抑制され、Adtk群およびＡｄＭＣＰ１とＡＭＫの混合投与群より有意に高い抑制効果がみられた。5．この抗腫瘍効果はマクロファージ活性阻害物質の投与によって有意に抑制された。6．組織学的検討では、他のベクター群に比し、AdtkPMCP1群の皮下腫瘍部において、マクロファージの浸潤を多数認めた。また、Ｈ１平ＣＲによりTNFalphaの発現増強が示された。以上の結果より、ＨＳＭｔｋとMCP-1を同時に発現するbicistronicrAdのAdtk-MCP1は、MCP-1産生量が低いにも関わらず強い抗腫瘍効果を認め、この作用機序の一つとしてマクロファージの誘導とその活性化冗進が考えられた。また、AdPtkMCP1群がAdMCP1-tk群より治療効果が高かったことより、両遺伝子を用いる場合は、自殺遺伝子を主とし、MCP-1を補助的に使用すべきと思われた。本論文は、肝癌に対する免疫遺伝子治療の新たな可能性を示唆する知見を提供しており、学位に値する研究と考えられた。－１－

自殺遺伝子と単球走化因子を用いたbicistronicアデノウイルスベクターによる肝癌に対する抗腫瘍効果の増強

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自殺遺伝子と単球走化因子を用いたbicistronicアデノウイルスベクターによる肝癌に対する抗腫瘍効果の増強

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