取得学位 : 博士（医学）, 学位授与番号 : 医博甲第1654号, 学位授与年月日 : 平成16年12月31日, 学位授与大学 : 金沢大

Kitagawa Kiyoki

北川, 清樹

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学位授与番号学位授与年月日氏名学位論文題目甲第１６５４号平成１６年１２月３１日北川清樹BlockadeofCCR2AmelioratesProgressiveFibrosisinKidney(CCR２阻害による進行性腎間質繊維化の治療効果）論文審査委員主査副査教授教授教授金子周一馬渕宏中尾眞二内容の要旨及び審査の結果の要旨尿細管間質病変，特に腎間質線維化は進行性腎障害の病理学的特徴である．その障害の程度は病因を問わず,腎疾患に共通の予後規定因子である．間質線維化の進展過程において，単球/マクロファージの腎局所における浸潤および活性化がみられる．一方，monocytechemoattractantprotein-l(MCP-l)は,その受容体であるCCR2を介して単球/マクロファージの浸潤・活性化作用を有し，進行性腎障害に重要な役割を果たしていると考えられているそこで本研究ではMCP-l/CCR2を標的分子として，間質線維化に対する治療効果を検討した．実験モデルとして進行性の問質線維化を特徴とする－側尿管結紮術（unilateralureteralobstruction;UUO）を施行した．MCP-l/CCR2の制御としてCCR２欠損マウスならびにCCR2阻害薬であるpropagermaniumおよびRS-504393を使用した.CCR2阻害薬はUUO施行３曰前もしくは施行４曰後より連曰，経口投与した．間質線維化，Ｆ４/80陽性単球/マクロファージ数およびＩ型コラーゲン，腎内transforminggrowthfactor-β(TGF-β)，MCP-1の発現を検討した．その結果，wild-typeマウスにおいてUUO施行後１４曰自では，問質線維化に加えて，尿細管萎縮ならびにF4/80陽性単球/マクロファージ浸潤が確認された.一方CCR2欠損マウスおよびCCR2阻害薬投与マウスにおいて間質線維化が改善した．また間質線維化に寄与するＩ型コラーゲンおよびTGF-βの発現が低下した.さらにF4/80陽性単球/マクロファージ浸潤も改善し,その浸潤に寄与するMCP-lの発現も低下した.加えて腎疾患発症後の治療効果を検討する目的でUUO施行後４日目よりCCR2阻害薬の投与を開始した.その結果,問質線維化および単球/マクロファージ浸潤がUUO施行前投与群とほぼ同等に改善した．以上よりMCP-I/CCR2が腎間質線維化の進展に重要であり，進行性腎障害の新しい治療標的としてMCP-1/CCR2制御の有用性が示された．本論文は,MCP-l/CCR2制御が腎予後を規定する腎間質線維化の新しい治療標的として有用であることを示した重要な報告であり，腎臓病学の進歩に寄与し，学位に値する研究と評価された．－２１－

CCR2阻害による進行性腎間質繊維化の治療効果

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CCR2阻害による進行性腎間質繊維化の治療効果

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