取得学位 : 博士（医学）, 学位授与番号 : 医博甲第1555号, 学位授与年月日 : 平成14年12月31日, 学位授与大学 : 金沢大

Iwata, Yasunori

岩田 恭宜

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学位授与番号学位授与年月日氏名学位論文題目甲第1555号平成14年12月31日岩田恭宜p38Mitogen-ActivatedProteinKinaseContributestoAutoimmuneRenallnjuryinMRL-FaslprMice(MRL-Fas111，マウスの自己免疫性腎疾患におけるp38マツプキナーゼの意義）論文審査委員 教授教授教授史宏二直，眞田渕尾向馬中主査副査内容の要旨及び審査の結果の要旨全身性エリテマトーデス（以下SLE）における細胞内シグナル伝達系，ことにp38マップキナーゼ（以下p38MAPK)の役割に関しては未だ十分な解明がなされていない．本研究ではヒトSLE類似の症pUtを呈するMMRL-F白s』･「マウスモデルにおいて，p38MAPKの関与とその抑制効果を選択的阻害薬であるFR167653(以下FR)を用いて検討した．研究方法:｡樹生lHUj-Rｮ少マウスを用いて，腎障害が出現する３ケ月齢，出現後の４ケ月齢よりＦＲを飲水投与し，生存率尿中蛋白排泄鮭リンパ節H動長スコアに加え，腎内のマクロフアージbCD4,ＣＤ8陽性Ｔ綱包,Ｂ220陽性細I包およびリン酸化p38MAPK陽性細胞を免疫組織学1M]に検討した．さらに腎皮質のTNF~α，MCP-11nRNA発現量をRT-PCR法で評価した．血清総IgCbIgGサプクラス，および抗ds-DNA抗体価をELISA法にて測定し，糸球体内IgC沈着スコアを評価した．さらにIL-1β，TNF~αにて束職したヒト近位尿細管上皮綱包をFR共存下で培養し，MCP-11nRNA発現鐘をRT-PCR法，MCP－１濃度をELISA法にて測定した．成績：１）ＦＲ投与群では＝ントロールに比し生存期間の延長，蛋白尿の減少およびリンパ節腫脹の抑制がみられ，糸球体ならびに間質障害も改善した．２）傍糸球体，間質および血管周囲のマクロフアージ，ＣＤ４，ＣＤ８陽性Ｔ細胞数，ならびに糸球体内および間質のリン酸化p38MAPK陽性細胞数はFR投与群で減少した.３）腎皮質のMCP-1,TNF=αmRNA発現量はFR投与群で抑制された.４）血清中の総IgC，IgGサブクラス，抗ds-DNA抗体価の低下が確認され糸球体へのＩｇＧ沈着も減少した．５）培養ヒト近位尿細管上皮細胞においてはＦＲ共存によりMCP-1産生が抑制された．以上の成績よりp38MAPKはMRL-ﾉ月箇s』｡rマウスの糸球体･間質において活性化されており，サイトカイン・ケモカインの発現および免疫グロブリン産生への関与が示された．これらの知見は自己免疫性腎障害の発症･進展機序を考える上で重要な基礎的観察であり，腎臓病学に資するところが大きいものと評価された．－１６－

MRL-Fas[lpr]マウスの自己免疫性腎疾患におけるp38マップキナーゼの意義

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