取得学位 : 博士（医学）, 学位授与番号 : 医博甲第1661号, 学位授与年月日 : 平成16年12月31日, 学位授与大学 : 金沢大

Yoshizumi Tetsuya

芳炭, 哲也

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学位授与番号学位授与年月日氏名学位論文題目甲第１６６１号平成１６年１２月３１日芳炭哲也Thiazolidinedione,aperoxisomeproliferator-activatedreceptor1ligand,inhibitsgrowthandmetastasisofHT-29humancoloncancercellsthroughdifferentiation‐promotingeffects(PeroxisomeproUferator-activatedreceptor(PPAR-γ）の特異的リガンドであるthiazolidinedioneは大腸癌細胞株HT-29を分化誘導を介して増殖および転移を抑制する）論文審査委員主査副査教授教授教授金子周波邊佐藤剛博内容の要旨及び審査の結果の要旨Peroxisomepro]ifbrator-activatedreceptor．γ(PEAR-γ)は、細胞内の蛋白発現を調節する核内受容体であり、脂肪細胞の分化誘導のみならず、乳癌や大腸癌などの固形癌においても分化誘導を介した増殖抑制効果が報告されている。しかし、転移抑制効果については明らかにされていない。本研究では､PEAR-yの特異的リガンドであるthiazolidinedione(TZD）の大腸癌細胞株ＨＴ２９に対する増殖および転移抑制について検討した。方法はＴＺＤを用い以下の変化を調べた。分化誘導関連分子の推移､HIL29細胞の増殖抑制効果、細胞周期関連分子の推移､Ｅ･cadherin及びβ-cateninの細胞内局在の変化。また動物実験ではヌードマウス直腸移植モデルを用い、増殖及び転移の抑制効果を調べた。得られた結果は以下のように要約される。１)TZD処理により、differentiation-relatedgene-1のr9.1)及びE-cadherinの発現が増強し、ＨＴ２９細胞の分化誘導が確認された。２)TZDの濃度依存性にHIL29細胞の増殖は抑制された。３)TZD処理により、p21wbfl蛋白の発現増強が認められ、それに伴い燐酸化IUD蛋白の発現が減少し、その結果ＨＴ２９細胞はG1arrestの状態でcytostaticに抑制された。４)TZD処理により、細胞膜上のBcadherin蛋白の発現増強に伴って、核内および細胞質内β-catenm蛋白が減少し､細胞膜上のβ-catenin蛋白が増ｶﾛするといったβ-catenm蛋白の再分布現象が観察された。Westernblottmg法ではβ-catenin蛋白量は変化を認めなかったが、tyrosm燐酸化β･catemn量は減少した。５)伽viVo実験ではＴＺＤは直腸移植モデルの原発巣増殖を抑制し､傍大動脈リンパ節及び肺転移を完全に阻止した。これらの結果より、PEAR-γを標的にしたＴＺＤ治療は、分化誘導を介して大腸癌細胞の増殖をcytostaticに抑制し、metastaticphenotypeを減弱させ、tumordormancyを誘導した。本研究はＴＺＤの大腸癌細胞増殖、転移抑制を示したもので、大腸癌転移の予防に寄与する価値ある研究と評価された。－２８－

Peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR-γ)の特異的リガンドであるthiazolidinedioneは大腸癌細胞株HT-29を分化誘導を介して増殖および転移を抑制する

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Peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR-γ)の特異的リガンドであるthiazolidinedioneは大腸癌細胞株HT-29を分化誘導を介して増殖および転移を抑制する

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