取得学位 : 博士（医学）, 学位授与番号 : 医博甲第1414号，学位授与年月日：平成12年3月31日,学位授与年：200

Iwata, Mitsuhiro

岩田 充弘

Kanazawa University Repository for Academic Resources

学位授与番号学位授与年月日氏名学位論文題目医博甲第1414号平成12年３月31日岩田充弘グリコケノデオキシコール酸による培養マウス胆管上皮でのアポトーシス誘導およびアポトーシス関連蛋白の発現論文審査委員 主査副査教授教授教授林健一渕宏田貴司小馬須内容の要旨及び審査の結果の要旨原発性胆汁性肝硬変（PBC）では，アポトーシスが胆管消失の基本病変であると考えられている。胆汁の重要な構成成分である疎水性胆汁酸は，肝細胞に対しアポトーシス誘導作用を有すると報告されているが，胆汁酸による胆管細胞のアポトーシス誘導に関連した検討は殆どなされていない。本研究では，ＰＢＣに代表される免疫介在性肝胆道系疾患における肝内胆管の破壊機序の一端を実験的に明らかにするため，野生型マウス（BALB/c）および機能的Fas受容体（FasR）欠損マウス（C3H・MRL-Fas'､）由来培養肝内胆管上皮細胞株を用い，抱合型疎水性胆汁酸であるグリコケノデオキシコール酸（ＧＣＤＣＡ）のアポトーシス誘導およびそのプロセスについて検討した。その結果，GCDCAはBALB/cマウス由来胆管上皮細胞株（MBEC-W）において，用量および時間依存性にアポトーシスを誘導した。免疫組織化学的，分子生物学的検討によりGCDCA負荷MBEC-Wでは，ＦａｓＲ，Ｆａｓリガンド（FasL)，アネキシンＶ，加工型カスパーゼー３およびアピカル側ナトリウム依存性胆汁酸トランスポーター（ＡSBT）の発現が兀進していることが示された。さらにＧＣＤＣＡの負荷により，インターロイキンー1８（IL-18）ｍＲＮＡの発現冗進がＦａｓＬｍＲＮＡの発現に先行して認められ，さらに培養液に活性型IL-18の分泌が認められた。またIL-18のレセプターであるIL-18受容体αｍＲＮＡの恒常的な発現が確認された。一方，機能的FasＲ欠損マウスであるＣ３Ｈ・MRL-FasIp『由来胆管上皮細胞株（MBEC-1pr）ではアポトーシスの誘導は認められなかった。以上の結果から，GCDCAはＡＳＢＴを介してマウス胆管上皮細胞内に取り込まれ，その結果FasＲ発現の冗進およびIL-18産生に伴うFasＬ発現冗進をきたし，胆管上皮細胞相互のオートクリン，パラクリンの機序でFasR/FasL系シグナルにより胆管上皮のアポトーシスを誘導していることが示された。また，この系のアポトーシスはカスパーゼー３の活性化により実行され，その過程でアネキシンＶの細胞質から細胞膜への移動が生じていることも示された。以上，この実験モデルはＰＢＣにおける胆管破壊機序の解明に有用であり，肝臓病学に資するところが大きいものと評価された。－４２－

グリコケノデオキシコール酸による培養マウス胆管上皮でのアポトーシス誘導およびアポトーシス関連蛋白の発現

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グリコケノデオキシコール酸による培養マウス胆管上皮でのアポトーシス誘導およびアポトーシス関連蛋白の発現

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