取得学位 : 博士（医学）, 学位授与番号 : 医博甲第1554号, 学位授与年月日 : 平成14年12月31日, 学位授与大学 : 金沢大

Huang Zhiping

黄, 志平

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学位授与番号学位授与年月日氏名学位論文題目甲第1554号平成14年１２月31日黄志平Cholesterylestertransferproteininhibitor（JTT-705）andthedevelopmentofatherosclerosisinrabbitswithseverehypercholesterolaemia(CETＰ抑制剤［JTT-705］による重症高コレステロール血症日本白色家兎の大動脈硬化進展に関する研究）論文審査委員 主査副査教授教授教授泉順二尾眞二武紀雄小中澤内容の要旨及び審査の結果の要旨コレステリルエステル転送蛋白(CETP)はリポタンパク間のコレステリルエステル(CE)とトリグリセリド(TG)の交換、転送反応を担う糖タンパクである。遺伝的cETP欠損症では血清ImLコレステロール(ｍＬ－ｃ）が上昇することからCETPはヒトの血清ｍＬ－Ｃ値をコントロールする重要な決定因子であると考えられる。CETＰ抑制による抗動脈硬化作用は血清ｍＬ－Ｃ値によるものだけではなくＬＤＬやＶＬＤＬに対する低下効果も考えられる。本研究では高コレステロール負荷日本白色家兎モデルを使って、ＣETPの化学抑制剤であるJTT‐705（S-(2-((1-(2-ethylbutyl)cycloheXane)-carbonylaminO)Phenyl）２－methylpropanethioate）による抗動脈硬化作用を検討した。材料と方法RJTT‐705はチオール構造を加水分解後に生じ、ＣETPの第１３システイン残基に結合することで非1遼|生脂質結合が阻害される。体重1.5-1.9ｋｇの日本白色家兎に0.25％のコレステロールをＲＣ４原末に添ｶﾛした餌を４週間飼育した後、100mg／Kg(低用圏又は300mg／Kg(高用量)のJTT-705を投与した。観察期間は１２週間であった。４週ごとに空腹時に耳静脈から採血を行い、血潮旨質、mL-C、CETP活性を測定した。１２週時点にペントバルピタール注射（100ｍｇ／Kg）により屠殺し、弓部大動脈硬化巣病変面積をSudanlll+1Ｖ脂質染色により定量した。結果：CETＰ活性はJTT-705投与群で有意に減少した（-69％)。non-mL-Cは高用量群とコントロール群においてそれぞれ551±７２と730±156mg/ｄＬであり。有意差を認めなかった。血清、L‐ＣはJTT‐705投与群、特に高用量群で有意に増加した(前２１±３後５０±7mg/dL[平均±標準誤差，Ｐ<0.0001])がコントロールにおいて著変はなかった(前21±２後２７±2mg/dL)。一方、ＴＧは高用量群で有意に増加した（最大182mg/dL、＋112％)。動脈硬化病変面積は高用量群とコントロール群において各々60±9％と５８±9％であった。相関分析により、非佃Ｌ‐ＣとＴ０値が大動脈硬化の形成に直接関与することが示された。結論：重症高コレステロール血症の家兎モデルにおいてＣETPの抑制剤であるＪＴＴ－７０５の抗動脈硬化作用は認められなかった。JTT-705臨床応用では重症高コレステロール血症（例えば家族性高コレステロール血症）の患者において、lDL-C増力ﾛ療法は非ｍＬ－Ｃ低下療法より効果が弱いと考えられる。本研究は新しい動脈硬化治療薬の可能性を示唆するものであり、リポ蛋白代謝と動脈硬化研究に貢献する価値ある研究と評価された。－１５－

CETP抑制剤〔JTT-705〕による重症高コレステロール血症日本白色家兎の大動脈硬化進展に関する研究

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CETP抑制剤〔JTT-705〕による重症高コレステロール血症日本白色家兎の大動脈硬化進展に関する研究

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