p53, Hautpigmentierung und Vitamin D: Untersuchungen zur Assoziation der Genvarianten (SNPs) von Mitgliedern der p53-Familie (p53, p63, p73) und der 25-Hydroxyvitamin- D-Serumkonzentration

Abstract

Hintergrund: Der Vitamin-D-Serumspiegel wird neben seinem bereits bekannten Ein uss auf den Kalzium-Phosphat-Haushalt in neueren Studien mit zahlreichen Erkrankungen wie Hypertonie, kardiovaskulären Erkrankungen und der Entstehung von Tumoren in Verbindung gebracht. Die kutane Bildung von Vitamin D selbst wird durch die individuelle Pigmentierung der Haut sowie externe Faktoren wie Lebensstil, Jahreszeit und Breitengrad und die damit verbundene UV-Strahlungsexposition mitbestimmt. Neueste Erkenntnisse deuten auf eine Mitwirkung des bekannten Tumorsuppressors p53 im durch UV-Strahlung induzierten kutanen Pigmentierungsprozess hin. In der vorliegenden Arbeit wurde die Möglichkeit untersucht, ob single nucleotide polymorphisms (SNPs) in Genen der p53-Familie mit möglichem Bezug zur individuellen Hautpigmentierung mit dem Serumspiegel von 25-Hydroxyvitamin D (25(OH)D) assoziiert werden können. Methoden: Die verwendeten Daten wurden der Ludwigshafen Risk and Car- diovascular Health Study (LURIC)-Studie, bestehend aus einem Kollektiv von 3.316 (hier n = 3.040) Patienten kaukasischer Herkunft entnommen. Insgesamt wurden 91 SNPs mit möglicher Assoziation zur Hautpigmentierung untersucht, die sich in den Genen der zur p53-Familie gehörenden Proteine p53, p63 und p73 be nden. Der Median der 25(OH)D-Werte betrug 15,5 ng/ml. Ergebnisse: Für 4 SNPs ergab sich ein nach der Primäranalyse signi kant erhöhter beziehungsweise erniedrigter 25(OH)D-Serumspiegel (p <0,05, Median 15,5 ng/ml) zwischen den jeweils drei pro SNP möglichen Genotypkombinationen. Diese vier Polymorphismen sind alle im p63-Gen lokalisiert. Im paarweisen Vergleich dieser Genotypkombinationen konnten drei SNPs auch nach Adjustierung ihre statistische Signi kanz (p <0,05) erhalten. 9 SNPs waren mit relativ hohen D25(OH)D-Werten (>2,8 ng/ml) assoziiert, obgleich das Signi kanzniveau nicht erreicht wurde. Diese Genpolymorphismen be nden sich in p53, p63 und p73. In der linearen Regression, welche für Geschlecht, body mass index (BMI), Geburtsjahr und Monat der Blutentnahme adjustiert wurde, konnte ein R2 (Determinationskoe zient) zwischen 9,0% und 9,2% ermittelt werden. Dies zeigt auf, welcher Anteil der Varianz der 25(OH)DWerte durch die SNPs erklärt wird. Anhand der Kaplan-Meier-Kurve und der Cox-Regression wurde der Ein uss der 4 SNPs rs4687087, rs12630584, rs16864784 und rs9681004 auf das Überleben der Patienten untersucht. Es ergab sich keine Signi kanz bezüglich des Überlebensrisikos. Die Untersuchung auf Saisonalität der 25(OH)D-Serumkonzentration zeigte die typischen jahreszeitlichen Schwankungen mit dem stärksten Vitamin-DMangel im Winterhalbjahr von November bis April. Beim Vergleich des 25(OH)- D-Status männlicher und weiblicher Patienten wies das männliche signi kant (p <0,001) geringere Serumkonzentrationen als das weibliche Geschlecht auf. Fazit: Im hier untersuchten Kollektiv kaukasischer Herkunft wurden SNPs in Genen der p53-Familie mit möglichem Bezug zur Hautpigmentierung mit dem 25(OH)D-Serumspiegel assoziiert. Insgesamt 4 der 91 untersuchten Genpolymorphismen zeigten eine signi kante Korrelation mit dem 25(OH)D-Serumspiegel (p <0,05). Diese vier Polymorphismen sind alle im für p63 codierenden Gen lokalisiert. Im paarweisen Vergleich der je drei möglichen Genotypkombinationen ergab sich statistische Signi kanz (p <0,05) für insgesamt drei SNPs. Diese Studie zeigt somit, dass Polymorphismen im p63-Gen mit dem 25(OH)D-Status assoziiert sind.Background: Beside its commonly known in uence on the balance of calcium and phosphate, recent studies regarding to numerous diseases as hypertonia, cardiovascular diseases and the tumorigenesis are associated with serum vitamin D level. The cutaneous generation of vitamin D is co-determined by individual skin pigmentation as well as by external factors such as lifestyle, season of year and latitude and the resulting exposition to UV radiation. Newest perceptions indicate the well known tumor suppressor p53 to co-operate in the UV radiationinduced process of cutaneous pigmentation. This study investigates the possibility of an association of SNPs in genes of the p53 family with possible relation to individual skin pigmentation with the serum level of 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D). Methods: Used data was extracted from the LURIC study, composed of a group of 3,316 (here n = 3,040) patients with caucasian origin. Overall, 91 SNPs with potential association on skin pigmentation were analysed. Those SNPs are contained in the proteins p53, p63 and p73 that belong to genes of the p53 family. The median of serum 25(OH)D concentration relating to the entire group, was 15.5 ng/ml. Results: After primary analysis, 4 SNPs in genes of the p53 family showed a signi cantly raised or lowered 25(OH)D serum level (p <0.05, median 15.5 ng/ml) for the three di erent genotype combinations of each SNP. All those polymorphisms are located in the p63 gene. Pairwise comparison of these genotype combinations per SNP resulted in three SNPs with statistical signi cance (p <0.05) after adjustment. 9 SNPs were associated with relatively high D25(OH)D values (>2.8 ng/ml), although the aimed signi cance level was not reached. Those SNPs are located in genes of the proteins p53, p63, and p73. By using a linear regression model, adjusted for sex, body mass index (BMI), year of birth and month of blood sample, we calculated R2 as coe cient of determination, between 9.0% and 9.2 %. It explains the part of variance of serum 25(OH)D level that is determined by SNPs. On basis of Kaplan-Meier analysis and Cox regression, we determined the in- uence of the 4 SNPs rs4687087, rs12630584, rs16864784, and rs9681004 on patients' survival. There was no signi cance concerning risks in survival. Analysis on saisonality of serum 25(OH)D levels showed the characteristic seasonal variation with the strongest vitamin D de ciency in the winter period from November to April. The comparison of serum 25(OH)D levels between male and female patients revealed a signi cantly lower 25(OH)D serum concentration in male gender in our cohort (p <0.001). Conclusions: In the cohort of caucasian origin presented in this study, polymorphisms with possible reference to skin pigmentation are associated to serum 25(OH)D levels. In total, 4 of 91 SNPs showed a signi cant impact on serum 25(OH)D concentration. These four SNPs are all located in the gene coding for p63. Pairwise comparison of the three possible genotype combinations per SNP resulted in three SNPs with statistical signi cance (p <0.05). This result shows that polymorphisms in the p63 gene are associated with the 25(OH)D status