Ein hoher Plasmaspiegel des phosphaturischen Hormons Fibroblast Growth Factor 23 (FGF-23) ist bei nierenkranken und nierengesunden Menschen in Querschnittsanalysen mit linksventrikulärer systolischer Insuffizienz und in Längsschnittstudien mit kardialen Dekompensationen assoziiert.
Unklar ist bislang die Kausalität zwischen einer FGF-23 Erhöhung und kardialer Morbidität. Tierexperimentelle Daten weisen auf eine erhöhte Expression von FGF-23 bei erhöhter Sympathikusaktivität hin und implizieren damit, dass eine chronische Herzinsuffizienz mit konsekutiver Sympathikusaktivierung Ursache und nicht Folge erhöhter FGF-23-Plasmaspiegel sein könnte.
Da die klinische Bedeutung dieser tierexperimentellen Verknüpfung noch ungeklärt ist, wurde der Einfluss einer Sympathikusaktivierung im physiologischen Stressmodell einer akuten körperlichen Aktivität auf den Calcium-Phosphat-Haushalt mit Fokus auf FGF-23 untersucht.
In die Fit@HOMe Studie wurden 15 männliche Probanden ohne kardiovaskuläre Erkrankungen im Zeitraum von März bis November 2015 eingeschlossen. Bei der Eingangsuntersuchung (Anamnese, körperliche Untersuchung, Echokardiographie, Ruhe- und Belastungs-Elektrokardiogramm) erfolgte eine standardisierte Fahrradergometrie (FE) zur Ermittlung der individuellen anaeroben Schwelle (IAS) nach Stegmann durch eine Laktatbestimmung aus dem Kapillarblut des hyperämisierten Ohrläppchens und der Zielherzfrequenzen. In randomisierter Reihenfolge absolvierten die Probanden im Abstand von einer Woche eine intensive FE bei 90% der IAS (mittlere Belastungsdauer: 60 min) und eine hochintensive FE bei 110% der IAS (mittlere Belastungsdauer: 38 ± 18 min).
Messungen von C-terminalem und intaktem FGF-23 und von weiteren Parametern des Calcium-Phosphat-Haushalts erfolgten an vier verschiedenen Zeitpunkten (vor der FE und 5 min, 90 min und 24 h danach). Die Probanden waren im Durchschnitt 25 ± 3 Jahre alt, 1,79 ± 0,07 m groß, 79 ± 13 kg schwer und hatten eine geschätzte mittlere glomeruläre Filtrationsrate von 110 ± 17 ml/min/1,73 m². Da zwei Probanden nicht die Vorgabe der intensiven FE (Belastungszeitraum: 60 min) erreichten, wurden sie bei den nachfolgenden Analysen dieser Belastung nicht berücksichtigt. Weder die intensive noch die hochintensive FE induzierten einen signifikanten Anstieg von C-terminalem FGF-23 (intensive Belastung: prä Median 79,6 [Interquartilsabstand (IQR) 64,9 – 92,4] relative Einheiten (RU)/ml; 5 min post Median 79,0 [IQR 62,3 – 103,2] RU/ml; 90 min post Median 74,9 [IQR 64,2 – 90,1] RU/ml; 24 h post Median 75,2 [IQR 57,5 – 95,3] RU/ml; p = 0,656; hochintensive Belastung: prä Median 71,2 [IQR 48,6 – 94,4] RU/ml; 5 min post Median 71,2 [IQR 55,8 – 97,2] RU/ml; 90 min post Median 75,9 [IQR 63,0 – 134,6] RU/ml; 24 h post Median 64,6 [IQR 46,0 – 84,3] RU/ml; p = 0,184). Auch das intakte FGF-23 zeigte keine Zunahme bei der intensiven (prä Median 39,7 [IQR 34,1 – 50,9] pg/ml; 5 min post Median 40,5 [IQR 35,6 – 47,6] pg/ml; 90 min post Median 42,1 [IQR 30,8 – 49,7] pg/ml; 24 h post Median 43,7 [IQR 39,3 – 55,4] pg/ml; p = 0,635) und bei der hochintensiven (prä Median 34,5 [IQR 29,0 – 42,1] pg/ml; 5 min post Median 41,3 [IQR 31,0 – 48,8] pg/ml; 90 min post Median 39,3 [IQR 33,0 – 50,1] pg/ml; 24 h post Median 39,3 [IQR 32,2 – 56,4] pg/ml; p = 0,135) Belastung. Jedoch stieg die Phosphat-Plasmakonzentration trotz Erhöhung der fraktionellen Phosphatausscheidung, die in der intensiven, nicht jedoch in der hochintensiven FE Signifikanzniveau erreichte.
Der Calcium-Plasmaspiegel stieg bei hochintensiver, nicht jedoch bei intensiver Belastung mit Abnahme der fraktionellen Calciumausscheidung.
Die Daten unserer Studie untermauern die, in bisherigen Studien postulierte, Hypothese nicht, dass eine Sympathikusaktivierung einen signifikanten FGF-23 Anstieg induziert. Welche anderen Faktoren FGF-23 physiologisch und pathophysiologisch regulieren, sollte in weiteren Arbeiten untersucht werden. Nachfolgend wäre zu prüfen, ob diese Faktoren durch therapeutische Interventionen zur Senkung von FGF-23 führen könnten. In einem letzten Schritt sollte geprüft werden, ob eine solche Senkung von FGF-23 in randomisierten klinischen Studien den erhofften kardiovaskulären Vorteil erbringt.Both in patients suffering from chronic kidney disease and individuals with intact kidney function, high plasma fibroblast growth factor 23 (FGF-23) levels are cross-sectional related to left ventricular systolic dysfunction. Moreover, they predict future cardiac decompensations in chronic kidney disease patients and among individuals with normal renal function.
The pathophysiologic pathways by which elevated plasma FGF-23 may induce cardiovascular morbidity are largely unknown. In animal studies, high sympathetic activity induces FGF-23 expression, which suggests that chronic heart failure with consecutively increased sympathetic activity may induce, rather than follow, high FGF-23 plasma levels.
As the clinical relevance of these findings has been unknown so far, we aimed to investigate the influence of sympathetic activity on calcium phosphate regulation, focussing on FGF-23, in a physiological stress model of physical activity.
Between March and November 2015, 15 male participants without cardiovascular disease were recruited into the Fit@HOMe study. All participants underwent physical examination, echocardiography, electrocardiogram at rest, and an exercise electrocardiogram; additionally, a standardized questionnaire was completed by all participants. A standardized bicycle ergometry was performed in order to define the individual anaerobic threshold (IAT; according to the protocol suggested by Stegmann via capillary blood analyses) and to determine the target heart rate. In randomized order, all participants absolved an intensive bicycle ergometry with 90% of the IAT (average load time of 60 min) and highly-intensive bicycle ergometry with 110% of the IAT (average load time of 38 ± 18 min), with an interval of seven days between the first and the second test.
At four time points (before the ergometry and after 5 min, 90 min and 24 h) C-terminal, intact FGF-23 and further calcium phosphate metabolism parameters were measured. The participants were 25 ± 3 years of age, had a mean height and weight of 1.79 ± 0.07 m and 79 ± 13 kg, respectively, and a mean eGFR of 110 ± 17 ml/min/1.73 m². Two participants did not tolerate the workload of the intensive bicycle ergometry for 60 minutes; thus they were excluded from the corresponding analyses. Neither the intensive, nor the highly-intensive bicycle ergometry induced a significant rise of C-terminal (intensive load: pre median 79.6 [interquartile range (IQR) 64.9 – 92.4] relative units (RU)/ml; 5 min post median 79.0 [IQR 62.3 – 103.2] RU/ml; 90 min post median 74.9 [IQR 64.2 – 90.1] RU/ml; 24 h post median 75.2 [IQR 57.5 – 95.3] RU/ml; p = 0.656; highly intensive load: pre median 71.2 [IQR 48.6 – 94.4] RU/ml; 5 min post median 71.2 [IQR 55.8 – 97.2] RU/ml; 90 min post median 75.9 [IQR 63.0 – 134.6] RU/ml; 24 h post median 64.6 [IQR 46.0 – 84.3] RU/ml; p = 0.184). Intact FGF-23 did also not increase with either intensive (pre median 39.7 [IQR 34.1 – 50.9] pg/ml; 5 min post median 40.5 [IQR 35.6 – 47.6] pg/ml; 90 min post median 42.1 [IQR 30.8 – 49.7] pg/ml; 24 h post median 43.7 [IQR 39.3 – 55.4] pg/ml; p = 0.635) or highly-intensive (pre median 34.5 [IQR 29.0 – 42.1] pg/ml; 5 min post median 41.3 [IQR 31.0 – 48.8] pg/ml; 90 min post median 39.3 [IQR 33.0 – 50.1] pg/ml; 24 h post median 39.3 [IQR 32.2 – 56.4] pg/ml; p = 0.135) workload. However, with intensive (but admittedly not with highly-intensive) workload plasma phosphate increased despite rising urinary fractional phosphate excretion.
Plasma calcium rose and fractional calcium excretion decreased during highly-intensive, but not during the intensive load.
The results of our study are not in line with experimental data which suggested that increased sympathetic activity raise plasma FGF-23 levels. As a next step, alternative physiologic and pathophysiologic regulators of FGF-23 should be identified. Subsequently, it has to be studied in how far therapeutic interventions that target these regulatory factors will decrease plasma FGF-23. In a final step, it has to be analyzed in how far such interventions that lower plasma FGF-23 will also exert beneficial cardiovascular effects
