A copper(II) complex with β-diketone and 1,10-phenanthroline (CBP-01) triggers cancer cell death: citotoxycity, genotoxicity, acute toxicity and antitumor activity

Abstract

The use of metal compounds as therapeutic drugs has gained prominence since the discovery of cisplatin. In the attempt to find save and more effective drugs, several metal based-drugs have been synthesized as potential antitumor agents. The use of the essential metals is justified because they are present in living organisms, participating in various biological processes. Among the trace elements it´s found the copper, which is considered an active redox metal that makes it possible the production of reactive oxygen species (ROS), which is considered its main function. In addition, copper is found at higher concentrations in tumor cells when compared to normal cells, which makes it an advantageous essential metal for new drugs development. Several studies have demonstrated that the complexation of copper with other ligands has provided the ability to cleave the DNA molecule, thus instigating the synthesis and characterization of new copper(II)-based complexes such as [Cu(BTA)phen]ClO4, evaluated in the present work. The [Cu(BTA)phen]ClO4 complex showed in vitro and in vivo antitumor activity. The mechanism of action of the complex is related to the redox reaction of the compound, which causes the production of ROS, aiding the direct or indirect action of the complex on the DNA, promoting the entrapment of the tumor cells in the G0/G1 phase and, consequently, inducting cell death. Evidences have shown that cell death is initiated by autophagy dysfunction, culminating in the induction of apoptosis. It was also observed that the complex under display selectivity to the tumor cells tested in vitro. Besides, in vivo assays showed that the complex possess potential antitumor, once that it reduce solid tumor volume in proportions very similar to cisplatin. It is noteworthy that the [Cu(BTA)phen]ClO4 complex presented lower toxicity during treatment when compared to cisplatin, which is evidenced by the weight loss observed in the cisplatin treated group. Therefore, the complex under study may be considered a promising antitumor agent.CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorCNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e TecnológicoFAPEMIG - Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Minas GeraisDissertação (Mestrado)O uso de compostos metálicos como fármacos vem ganhando destaque desde a descoberta da cisplatina e na tentativa de encontrar complexos mais seguros e efetivos, vários compostos tendo como base metais essenciais têm sido sintetizados. O uso dos metais essenciais é justificado por eles estarem presentes nos organismos vivos participando de diversos processos biológicos. Dentre os elementos traços destaca-se o cobre, que é considerado um metal redox ativo, o que possibilita a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), sendo esta considerada sua principal função. Além disso, o cobre é encontrado em maiores concentrações nas células tumorais, quando comparado com as células normais, tornando-o assim um metal essencial vantajoso para ser estudado. Diversos estudos demonstraram que complexos de cobre possuem a capacidade de clivar a molécula de DNA, instigando assim a síntese e caracterização de novos complexos a base de cobre(II) como o [Cu(BTA)phen]ClO4, estudado no presente trabalho. O complexo [Cu(BTA)phen]ClO4 apresentou atividade antitumoral in vitro e in vivo. Além disso, o complexo apresentou seletividade perante as células tumorais testadas in vitro. O mecanismo de ação pode estar relacionado com a reação redox do composto, que ocasiona a produção de ROS, auxiliando a ação direta ou indireta do complexo sobre o DNA, promovendo assim, o aprisionamento das células tumorais na fase G0/G1 e, consequentemente, a indução da morte celular. Evidencias mostraram que a morte celular é iniciada pela disfunção da autofagia, culminando na indução da apoptose. Os ensaios in vivo mostraram que o complexo apresentou potencial atividade de agente antitumoral, a partir da redução do volume do tumor sólido em proporções similares à cisplatina. Vale ressaltar que o complexo [Cu(BTA)phen]ClO4 apresentou menor toxicidade durante o tratamento quando comparado com a cisplatina, sendo esse fato evidenciado pela perda de peso observada no grupo tratado com a cisplatina. Portanto, o complexo em estudo pode ser considerado um promissor agente antitumoral