Function of CBP and CBP dependant acetylations in epigenetic regulation of the spatial memory formation,tudy in pathologic models and therapeutic implications for Alzheimer s disease
La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative liée à l'âge qui se caractérise par des troubles progressifs de la mémoire et entraîne notamment une atteinte de la mémoire à long terme. Cette dernière se met en place grâce à des mécanismes dépendants de l'hippocampe dorsale. Ces processus de consolidation dépendent d'une activation transcriptionnelle et d'une synthèse de nouvelles protéines. Il est maintenant bien établi que les régulations transcriptionnelles des gènes reposent sur un état de compétence de la chromatine, lui-même dicté par le code épigénétique. La transcription dépendante d'une histone acétyltransférase (HAT), la CREB-Binding Protein (CBP) et des acétylations des histones, semble impliquée dans ces mécanismes de mémorisation. Nous étudions les régulations de CBP et d'autre apprentissage spatial en piscine de Morris, et nous essayons de décrypter comment ces modifications sont altérées dans des modèles in vivo de rat ayant subi des lésions et montrant des déficiences cognitives similaires à celles retrouvées dans la maladie d'Alzheimer. Ensuite, nous avons cherché à déterminer in vitro l'implication de la voie glutamatergique sur la dynamique d'acétylation des histones. Notre but est de comprendre si et comment une stratégie basée sur l'utilisation de molécules capables de moduler les acétylations (i.e. activateurs de HAT) peut être efficace pour contrer/retarder les pertes cognitives qui ont un effet dévastateur sur la qualité de vie de ces patients.Alzheimer disease (AD) is an age-related neurodegenerative disease, which involves progressive cognition impairment and notably long term memory damages. This one takes place thanks to dorsal hippocampus dependant mechanisms. These consolidation processes depend on transcriptional activation and de novo proteins synthesis. It is now well established that genes transcriptional regulations rest on a chromatin ability, itself dictated by epigenetic code. Transcription pathways dependant of one HAT, the CREB-Binding Protein (CBP) and histone acetylations, seems to be involved in these memory mechanisms. We study CBP and other HAT regulations, thus the histone acetylations statement in rat hippocampus having undergone a spatial learning in Morris Water Maze and we try to decipher how these modifications are impaired in in vivo rat models having undergone lesions and exhibiting cognitive deficiencies similar of those found in Alzheimer s disease. Likewise, we have tried to determine in vitro glutamatergic pathway implication upon the histone acetylation dynamic. Our aim is to understand whether and how a strategy based on the use of molecules able to modulate acetylations (i.e. HAT activator) can be effective for counter/delay cognitive impairment which have a devastating effect upon the quality of life of these patients
