Le virus de l'immunodéficience humaine (HIV) est l'agent pathogène responsable du SIDA (Syndrome de l'ImmunoDéficience Acquise). Le HIV infecte de façon privilégiée les cellules du système immunitaire, mais le système nerveux central (SNC) constitue sa deuxième grande cible. En effet, au moins 10% des personnes infectées présentent des atteintes neurologiques associées au SIDA. Les cellules microgliales constituent les principales cibles cellulaires d'une infection virale productive dans le SNC.La transcription des gènes du HIV-1 peut-être subdivisée en deux phases, une phase initiale régulée par des facteurs de transcription cellulaires et une phase tardive principalement régulée par le puissant transactivateur viral Tat. Mon travail de thèse a consisté en l'étude de CTIP2 (COUP-TF Interacting Protein 2), un cofacteur du facteur de transcription cellulaire COUP-TF, sur la transcription des gènes du HIV-1 dans les cellules microgliales.Nos travaux nous ont permis de montrer qu en intervenant au niveau de la transcription des gènes viraux, CTIP2 réprime la réplication du HIV-1 dans les cellules microgliales en induisant la formation de structures hétérochromatiniennes le long du provirus. En effet, CTIP2 est recruté sur le promoteur du HIV-1 par l'intermédiaire des facteurs de transcription Sp1 et COUP-TF fixés sur les boîtes GC du promoteur minimal. Une fois ancré, CTIP2 va recruter des activités histones déacétylases qui vont provoquer une déacétylation locale de l'histone H3. Le domaine central de CTIP2 va également permettre le recrutement de l'histone méthyltransférase SUV39H1 qui va méthyler de manière spécifique le résidu lysine en position neuf de l'histone H3 et ainsi créer un site de fixation pour HP1a, une protéine associée à l'hétérochromatine. La polymérisation de HP1a le long du provirus va ainsi générer un domaine hétérochromatinien inaccessible pour les facteurs cellulaires et viraux impliqués dans la régulation de la transcription des gènes du HIV-1.The Human Immunodeficiency Virus (HIV) is the etiological agent causing AIDS (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome). The central nervous system (CNS) is the second important target of HIV after the immune system. About 10% of the patients with AIDS present neurological symptoms. The macroglial cells are the major site of HIV production in the brain.HIV-1 gene transcription can be divided in two phases, an initial phase controlled by cellular transcription factors and a late phase mainly controlled by the powerful viral transcription factor Tat. My thesis work was focused on the study of CTIP2 (COUP-TF Interacting Protein 2), a cofactor of the cellular transcription factor COUP-TF, on HIV gene transcription in microglial cells.Our findings reveal the ability of CTIP2 to specifically act as a potent inhibitor of both initial and late transcriptional phases, leading to repression of viral replication in microglial cells. Indeed, CTIP2 is recruited by the cellular transcription factors Sp1 and COUP-TF fixed on the GC boxes of the minimal HIV-1 promoter. Once anchored, CTIP2 will recruit histone deacetylase activities (HDAC) leading to a local deacetylation of histone H3. The central domain of CTIP2 will also allow the recruitment of the histone methyltransferase (HMT) SUV39H1 which specifically methylate the lysine residue in position nine of histone H3 therefore creating a binding site for the heterochromatin associated protein HP1a. HP1a polymerization along the provirus will then generate a heterochromatic environment making the viral promoter inaccessible for the cellular and viral factors implicated in the regulation of HIV-1 gene transcription
