Nous avons analysé un ensemble de 97 familles consanguines par puces de génotypage 10K ou 50K. Nous avons ainsi pu identifier 10 mutations dans 4 gènes déjà connus d'ataxie (sacsin, aprataxin, senataxin, ATM). Grâce à notre stratégie de cartographie par homozygotie, nous avons pu identifier quatre nouveaux gènes responsables d'ataxies autosomiques récessives. Nous avons identifié des mutations dans le gène ADCK3 codant pour une kinase atypique mitochondriale impliquée dans la synthèse du coenzyme Q10. Ces mutations sont responsables d'une ataxie cérébelleuse précoce et associée à un déficit en coenzyme Q10. Nous avons identifié des mutations dans le gène ABHD12 responsables du syndrome PHARC ( pour Polyneuropathy, Hearing loss, Ataxia, Retinitis pigmentosa and Cataract). Le gène ABHD12 code pour une a/b hydrolase impliquée dans l'hydrolyse de l'acide 2-arachidonique-glycérol, un endocannabinoïde majeur du SNC. Une collaboration avec S.Vermeer et collègues (Nimègue) a permis d'identifier des mutations dans le gène ANO10 dans une nouvelle forme d'ataxie avec atrophie cérébelleuse sévère. ANO10 est un membre de la famille des anoctamines et code pour un canal chlore activé par le calcium. Finalement, nous avons identifié la mutation causale ches les 3 patientes d'une grande famille originaire d'Arabie Saoudite consanguine. La mutation, une délétion homozygote (2927delC) au niveau du gène KIAAO226, entraîne un décalage du cadre de lecture. KIAAO226 code pour une nouvelle protéine nommée Rubicon. Rubicon (rundataxine) colocalise avec Rab7 au niveau des endosomes précoces. La rundataxine mutante exprimée dans les cellules Hela présente une localisation cytosolique diffuse.Patients from 97 families were analyzed with GeneChip Mapping 10K 50K SNP Affymetrix microarrays. We identified 10 mutations in 4 known ataxia genes (sacsin. Aprataxin, senataxin, ATM). Our homozygosity mapping strategy allowed us also to identify 4 new genes responsible of new forms of reçessive ataxias. We have identified mutations in the ADCK3 gene coding for a mitochondrial atypical kinase involved in CoQ10 biosynthesis. ADCK3 mutations are responsible for an early onset cerebellar ataxia associated with coenzyme Ql0 deficiency. We have also identified mutations in the ABHD12 responsible for PHARC (Polyneuropathy, hearing loss, ataxia, retinitis pigmenltosa, and cataract). The ABfHD12 gene encodes an a/b hydrolase recently shown to hydrolyze 2-arachidonoyl glycerol (2-AG), one of the 2 main endocannabinoid neurotransmitters. The collaboration \\ith S.Vermeer and colleagues (Nijmegen) permited to identify mutations in the gene ANO10 involved in a new form of cerebellar ataxia with severe cerebellar atrophy. ANO10 is a member of the human Ianoctamins (ANO) family. ANO10 encodes a calcium-activated chloride channel. Finally, with the same approach. we identified the causative gene in three children affected with childhood onset ataxia in a large consanguineous Saudi Arabian famiy. The mutation, a single nucleotide deletion, 2927delC in the KIAA0226 gene, results in a frame-sbift and in the usage of a novel 145 amino-acid reading frame which is longer than the normal C-terminal sequence. The K1AA0226 gene encodes a protein, we named rundataxin (Rubicon) which colocalizes with Rab7 on the late endosomes. The mutation leads to a diffuse cytoplasmic distribution of rundataxin
