Avec plus de deux milliards de personnes exposées et un million de morts infantiles par an, le paludisme est une maladie dévastatrice. L'agent infectieux Plasmodium est transmis par la piqûre d'un moustique. Lors du développement dans le vecteur principal Anopheles gambiae, le parasite, ingéré avec le repas sanguin, traverse l'épithélium intestinal pour rejoindre le côté basal. À ce stade, il subit une perte drastique en nombre causée par l'immunité du moustique. Les bases moléculaires de cette défense restent peu comprises. La protéine à thioester TEP1, similaire au complément, est un facteur immunitaire important, induisant la mort d'une vaste majorité de parasites. Elle est sécrétée dans l'hemolymphe (sang), où elle se lie aux parasites, provoquant ainsi leur lyse. Dans ce travail, nous avons intégré de nouveaux acteurs dans le mécanisme d'élimination TEP1-dépendant des parasites. Deux protéines à LRR (répétitions riches en leucine) ont été caractérisées en tant que facteurs de contrôle du complément, stabilisant TEP1 en circulation et empêchant sa fixation sur les tissus du soi avant qu elle ait pu se lier aux parasites envahissants. De plus, nous avons identifié la protéine nucléaire conservée IMAF, qui module la capacité de liaison de TEP1 et joue ainsi un rôle capital dans le contrôle de la charge parasitaire. L'invalidation d'IMAF par ARNi sera utilisée à présent comme outil pour disséquer la régulation de l'efficacité de liaison de TEP1. Pour la première fois, nous avons pu montrer que des protéines immunes essentielles agissent dans une voie unique pour assurer conjointement l'élimination des parasites en interagissant de façon directe ou indirecte avec TEP1.With more than two billion people at risk and one million child deaths per year, malaria is a devastating infectious disease. The causative agent Plasmodium is transmitted through a mosquito bite. During the development in its major vector Anopheles gambiae, the parasite, ingested with the blood meal, crosses the midgut epithelium to reach the basal side. Here, it undergoes dramatic losses caused by mosquito immunity. The molecular basis of this defence remains poorly understood. The complement-like thioester-containing protein TEP1 is an important immune factor, which induces killing of a vast majority of rodent P. berghei parasites. It is secreted into the haemolymph (blood), where it binds to parasites, promoting their lysis. In this work, we integrated novel players within the TEP1-dependent killing mechanism. Two antiparasitic LRR (leucine-rich repeat) proteins were characterised as complement-control factors stabilising TEP1 in circulation and preventing its uncontrolled deposition on self-tissues before it could bind to invading parasites. Moreover, we identified a novel highly conserved nuclear protein, IMAF (intracellular mosquito anti-Plasmodium factor), which modulates the TEP1-binding capacity and therefore plays an essential role in controlling parasite loads. Silencing of IMAF by RNAi will at present be used as a tool to dissect the regulation of TEP1-binding efficiency. For the first time, we could show that key immune proteins act in a single pathway to jointly promote parasite killing by either directly or indirectly interacting with TEP1
