Splenocyte microvesicles are pro-senescent endothelial effectors : impact of age and protection by EPA/DHA 6/1, an optimized formulation of nutritional eicosapentaenoic and docosahexaenoic polyunsaturated fatty acids

Abstract

L’âge conduit à une senescence progressive des cellules endothéliales (ECs) favorisant une dysfonction endothéliale et vasculaire, souvent associée aux maladies cardiovasculaires. Nous avons étudié son impact sur l’émission de microvésicules (SMVs) par les leucocytes isolés de la rate de rats jeunes, d’âge moyen, ou vieux (J, MA,V) et caractérisé leurs propriétés pro-sénescentes sur des EC primaires d’artères coronaires porcines. Avec l’âge, le stress oxydant s’accumule dans la rate et l’émission de SMVs augmente. Seules les SMVs de MA et O induisent une sénescence des ECs prématurée avec une activité Senescence-Associated-β-galactosidase et un stress oxydant augmentés, la surexpression des marqueurs p53, p21, p16, un phénotype pro-inflammatoire et pro-arthérogène et une sous-expression de la eNOS. Un gavage de 7 jours avec des omega-3 EPA:DHA 6:1 mais pas EPA:DHA 1:1, réduit le stress oxydant splénique des MA et des O, et la vésiculation. EPA:DHA 6:1 abolit le caractère pro-sénescent des SMVs de MA, probablement via la réduction du stress oxydant et en prévenant l’activation du système angiotensine local.Ageing is associated with progressive endothelial senescence favoring endothelial and vascular dysfunction, often associated with cardiovascular diseases. We investigated in young, middle-aged and old rats (Y, MA, O) the impact of ageing on the shedding of spleen-derived leukocytes microvesicles (SMVs) and measured their pro-senescent effects in porcine primary coronary artery endothelial cells (ECs). Oxidative stress accumulates in spleen tissue and SMVs shedding increases with age. SMVs from MA, O but not Y rats induced premature endothelial senescence, with increased Senescence-Associated-β-galactosidase activity and up-regulated p53, p21, p16. SMVs shifted ECs towards a pro-inflammatory and pro-atherothrombotic phenotype with increased endothelial oxidative stress and down-regulated eNOS. Short-term intake of omega-3 EPA:DHA 6:1 but not EPA:DHA 1:1 reduced age-related oxidative stress and SMVs shedding in MA and O spleen tissues, and abolished SMVs-induced premature endothelial senescence in MA, most probably by reducing oxidative stress and preventing the activation of the local angiotensin system