Renversement des hétérogénéités spatiale et temporelle de la perfusion tumorale identifie la tumeur tonus vasculaire comme une variable ajustable pour améliorer la prestation de drogue

Abstract

peer reviewedMaturation de la vascularisation tumorale implique le recrutement de péricytes qui protègent les tubes endothéliales provenant de diverses contraintes, y compris les médicaments anti-angiogéniques. Mural cells also provide mature tumor blood vessels with the ability to either relax or contract in response to substances present in the tumor microenvironment. cellules murale également fournir d'âge mûr vaisseaux sanguins des tumeurs avec la possibilité de détendre ou se contracter en réponse à des substances présentes dans le microenvironnement de la tumeur. The observed cyclic alterations in tumor blood flow and the associated deficit in chemotherapeutic drug delivery could in part arise from this vasomodulatory influence. To test this hypothesis, we focused on endothelin-1 (ET-1), which, besides its autocrine effects on tumor cell growth, is a powerful vasoconstrictor. Les cycliques altérations observées dans la circulation sanguine des tumeurs et le déficit lié à la livraison de médicaments chimiothérapeutiques pourrait en partie résulter de cette influence vasomodulatory. Pour tester cette hypothèse, nous nous sommes concentrés sur l'endothéline-1 (ET-1), qui, outre ses effets sur la tumeur autocrine la croissance cellulaire, est un puissant vasoconstricteur. We first document that an ET A receptor antagonist induced relaxation of microdissected tumor arterioles and selectively and quantitatively increased tumor blood flow in experimental tumor models. Nous premier document qu'un antagoniste des récepteurs ET A la relaxation induite par des artérioles tumeur microdisséquées et sélectivement et quantitativement l'augmentation du débit sanguin tumorale dans des modèles expérimentaux de tumeurs. We then combined dye staining of functional vessels, fluorescent microsphere-based mapping, and magnetic resonance imaging to identify heterogeneities in tumor blood flow and to examine the reversibility of such phenomena. Nous avons ensuite combiné de la coloration des vaisseaux fonctionnels, fluorescent à base de microsphères de cartographie et d'imagerie par résonance magnétique pour identifier les hétérogénéités du débit sanguin des tumeurs et d'examiner la réversibilité de ces phénomènes. Data from all these techniques concurred to show that administration of an ET A receptor antagonist could reduce the extent of underperfused tumor areas, proving the key role of vessel tone variations in tumor blood flow heterogeneity. Les données de toutes ces techniques d'accord pour montrer que l'administration d'un antagoniste des récepteurs ET A pourrait réduire l'étendue des zones tumorales underperfused, ce qui prouve le rôle clé du navire variations des flux de ton hétérogénéité sanguins des tumeurs. We also provide evidence that ET A antagonist administration could, despite an increase in tumor interstitial fluid pressure, improve access of cyclophosphamide to the tumor compartment and significantly influence tumor growth. Nous avons également fournir la preuve que l'administration antagoniste ET A pourrait, en dépit d'une augmentation de la tumeur interstitielle pression d'un fluide, d'améliorer l'accès de cyclophosphamide dans le compartiment des tumeurs et une influence significative sur la croissance tumorale. In conclusion, tumor endogenous ET-1 production participates largely in the temporal and spatial variations in tumor blood flow. En conclusion, une tumeur ET-1 endogène de production participe largement à l'espace et les variations temporelles du flux sanguin tumoral. ET A antagonist administration may wipe out such heterogeneities, thus representing an adjuvant strategy that could improve the delivery of conventional chemotherapy to tumors. ET Une administration antagoniste peut effacer ces hétérogénéités, ce qui représente une stratégie adjuvant qui pourraient améliorer la prestation de la chimiothérapie conventionnelle des tumeurs. [Mol Cancer Ther 2006;5(6):1620–7] [Cancer Mol Il 2006; 5 (6) :1620-7]Maturation of tumor vasculature involves the recruitment of pericytes that protect the endothelial tubes from a variety of stresses, including antiangiogenic drugs. Mural cells also provide mature tumor blood vessels with the ability to either relax or contract in response to substances present in the tumor microenvironment. The observed cyclic alterations in tumor blood flow and the associated deficit in chemotherapeutic drug delivery could in part arise from this vasomodulatory influence. To test this hypothesis, we focused on endothelin-1 (ET-1), which, besides its autocrine effects on tumor cell growth, is a powerful vasoconstrictor. We first document that an ETA receptor antagonist induced relaxation of microdissected tumor arterioles and selectively and quantitatively increased tumor blood flow in experimental tumor models. We then combined dye staining of functional vessels, fluorescent microsphere-based mapping, and magnetic resonance imaging to identify heterogeneities in tumor blood flow and to examine the reversibility of such phenomena. Data from all these techniques concurred to show that administration of an ETA receptor antagonist could reduce the extent of underperfused tumor areas, proving the key role of vessel tone variations in tumor blood flow heterogeneity. We also provide evidence that ETA antagonist administration could, despite an increase in tumor interstitial fluid pressure, improve access of cyclophosphamide to the tumor compartment and significantly influence tumor growth. In conclusion, tumor endogenous ET-1 production participates largely in the temporal and spatial variations in tumor blood flow. ETA antagonist administration may wipe out such heterogeneities, thus representing an adjuvant strategy that could improve the delivery of conventional chemotherapy to tumors. [Mol Cancer Ther 2006;5(6):1620–7