Consultable des del TDXTítol obtingut de la portada digitalitzadaEls pacients amb síndrome de Down (SD) deguda a trisomia parcial del cromosoma 21 (HSA21), han estat històricament estudiats per tal d'establir correlacions entre el genotip i el fenotip. La caracterització citogenètica, molecular i clínica d'aquests pacients és essencial. Donada la gran heterogeneitat fenotípica i la manca de penetració de la majoria dels trets clínics, per tal d'establir comparacions fiables, és important definir els punts de trencament en cada cas així com fer-ne una caracterització clínica exhaustiva. S'han identificat sis pacients amb SD deguda a trisomia parcial del HSA21, quatre dels quals impliquen només aquest cromosoma. Dos dels pacients presenten una translocació que comporta una monosomia parcial dels cromosomes 13 i 15 respectivament; dos pacients presenten una duplicació directa que comprèn des del marcador D21S302 fins el telòmer; un altre pacient presenta una translocació entre 21q i 21p; finalment, s'ha identificat un pacient amb una duplicació intersticial del YAC 876d4 el qual conté el gen GART. Els punts de trencament han estat caracteritzats mitjançant FISH fent servir com a sondes, un contigu de YACs de 21q, el quimerisme dels quals va ser prèviament estudiat. L'avaluació clínica va ser feta en cada cas per l'equip clínic que referia el pacient, tots d'acord el mateix protocol. Els sis pacients defineixen quatre trisomies segmentàries diferents: des de D21S302 fins el telòmer, des de D21S226 fins el telòmer, des de CBR també fins el telòmer i finalment, un cas només comprèn la regió entre els marcadors D21S216 i D21S323. Per als trets clínics que no són totalment penetrants, les comparacions clíniques es basen només en la seva presència. Els resultats indiquen que la majoria d'alteracions clíniques de la SD mapen al terç distal de 21q, tal com ja s'havia postulat a la literatura. Si es comparen els resultats amb d'altres previàment publicats, es pot concloure que: 1/. l'estenosi duodenal queda restringida a la regió compresa entre els marcadors D21S59 i D21S302, 2/. la llengua escrotal mapa entre el centròmer i D21S302, 3/. la hipotonia es pot excloure de la regió compresa entre D21S216 i D21S323, 4/. finalment, donat que el gen APP queda exclòs de totes les trisomies estudiades i dos dels pacients estudiats són majors de 30 anys i no presenten cap signe de la malatia d'Alzheimer, es pot sustentar la hipòtesi que la trisomia d'APP és necessària per a desenvolupar aquesta malaltia en la SD. La caracterització d'aquests casos de SD, ha permès poder oferir assessorament genètic a les famílies dels pacients, especialment en aquells casos en què el reordenament cromosòmic és d'origen familiar. En aquest treball també s'ha aplicat la FISH per al mapatge en cromosomes humans d'alguns dels gens del HSA21 identificats al Grup de Recerca de la SD del Centre de Genètica Mèdica i Molecular de l'IRO. Finalment, la FISH també s'ha fet servir per a determinar el nombre i la localització de la inserció de transgens en dos models murins de la SD generats al mateix laboratori.MOLECULAR-CYTOGENETIC STUDY OF DOWN SYNDROME Down syndrome (DS) patients with partial trisomy of chromosome 21 (HSA21) have historically been studied to establish correlations between the phenotype and the genotype. Thus, cytogenetic, molecular and clinical characterisation of these patients is essential. Given the high heterogeneity and the lack of penetrance of most of the features, to make reliable comparisons, it is crucial to define the breakpoints and the clinical features of each patient. We have identified six patients with DS due to partial trisomy of HSA21, four of them involving only this chromosome. Two of the patients present a translocation involving a partial monosomy of chromosome 13 and 15 respectively; two other patients present a direct duplication from marker D21S302 to the telomere; another patient presents a translocation 21q-21p; finally, we have identified a patient with an interstitial duplication of YAC 876d4 which contains the gene GART. The breakpoints were characterised by FISH using a contig of YACs from 21q previously assessed for chimerism. The clinical evaluation was performed in each case by the clinical geneticists of the referring hospitals, all according to the same protocol. The six patients define four different segmental trisomies: from D21S302 to the telomere, from D21S226 to the telomere, from CBR to the telomere, and finally one case only encompasses the region from D21S216 to D21S323. The clinical comparisons are based, for the traits not fully penetrant, only in the presence of the trait. The results indicate that most of the clinical alterations seen in DS map to the distal third of 21q, as it has already been reported in the literature. Comparing these results with the published ones, it may be concluded that: 1/. The duodenal stenosis may restricted from D21S59 to D21S302; 2/. The furrowed tongue maps from the centromere to D21S323; 3/. Hypotonia may be excluded from the region encompassed from D21S216 to D21S323; 4/: finally, since APP is always excluded from the trisomies studied and two of the patients are older than 30 years and do not show any sign of Alzheimer's like dementia, it may be inferred that trisomy of APP is necessary to develop Alzheimer disease in DS. The characterisation of partial trisomies has enabled the genetic counselling to the families of the patients, specially when the chromosomal rearrangement was of familial origin. We have also applied FISH to map on human chromosomes several genes of HSA21 identified by our Down Syndrome Research Group at the CGMM (IRO). Finally, FISH has been performed to determine the number and chromosomal localisation of transgene insertions of two transgenic mouse models generated in the same lab
