Autoimmune enteropathy : clinical and molecular aspects

Abstract

Auto-immuun enteropathie (AIE) is een zeldzame oorzaak voor immunologisch gemedieerde chronische diarree op de kinderleeftijd. Kenmerkend voor de aandoening zijn circulerende autoantistoffen en verwoesting van de darmwand. Naast het darmlijden kunnen bij AIE ook andere uitingen van auto-immuniteit bestaan, zoals diabetes mellitus, auto-immuun thyreoïdie en auto-immuun anemie of trombocytopenie. Het is een zeer ernstige ziekte waaraan patiënten vaak op jonge leeftijd overlijden. Meer duidelijkheid over de pathofysiologie van AIE is van belang voor een gerichtere diagnostiek en verbetering van therapeutische mogelijkheden. Bovendien geeft het belangrijke informatie over de normale immunologische werking van de darm. Dit proefschrift levert hieraan een bijdrage door dieper in te gaan op de moleculaire achtergrond van AIE. De studies tonen aan dat regulerende T-cel (Treg)-functie een zeer belangrijke rol speelt in het ontstaan van AIE, echter de resultaten suggereren ook een rol voor andere factoren. Bij sommige patiënten ligt een mutatie in het FOXP3-gen ten grondslag aan de ziekte, bij andere patiënten is de oorzaak onduidelijk. Verder is duidelijk geworden dat Treg-functie beïnvloed kan worden door omgevingsfactoren. Dit heeft belangrijke consequenties voor de manier waarop de cellen werken en schept ook nieuwe therapeutische mogelijkheden. In het proefschrift wordt een veel grotere variatie in klinische presentatie van de ziekte beschreven dan tot op heden bekend was. Het is daarom een aanbeveling dat AIE bij een groter aantal patiënten moet worden overwogen. Tot slot gaat het proefschrift nader in op de huidige immunosuppressieve behandeling van AIE:Een moleculaire studie ondersteunt het gebruik van sirolimus bij deze aandoening. Autoimmune enteropathy (AIE) is a rare cause of immunologically mediated chronic diarrhea in childhood. Characteristic of the disorder are circulating autoantibodies and destruction of the intestinal wall. Besides affecting the bowel, the disease comprises other manifestations of autoimmunity, such as diabetes mellitus, autoimmune thyreoïdia and autoimmune anemia or thrombocytopenia. AIE is a very serious disease, often leading to mortality at a young age. More clarity about the pathophysiology of AIE is important for a better diagnosis and targeted therapeutic options. Additionally, more knowledge of the pathofysiology of AIE and intestinal regulatory T-cell (Treg)- function provides important information on normal immune function of the intestine. This thesis focusses on the undestanding of the disease by investigating the molecular background of AIE. The studies in this thesis show that Treg-dysfunction is very important in the pathophysiology of AIE, however the results also suggest that it is not the only disease-causing mechanism. In some patients a mutation in the FOXP3-gene is at the basis of disease, in others the cause is unclear. The results in this thesis support the hypothesis that environmental factors can affect Treg- function. This has important implications for the way these cells work and creates new opportunities for therapeutic intervention. This thesis describes a large variation in clinical presentation of AIE, which implicates that the disease should be considered in a much larger number of patients. Finally, the thesis examines the current immunosuppressive treatment in this disease, presenting molecular evidence for the use of sirolimus.