A virosomal respiratory syncytial virus vaccine candidate with a Toll-like receptor ligand as built-in adjuvant

Abstract

Infectie met het respiratoir syncytieel virus (RSV) is de voornaamste oorzaak van virale bronchiolitis (longsteking) bij jonge kinderen. Daarnaast is RSV-infectie ook verantwoordelijk voor een groot deel van de lagere-luchtweginfecties bij ouderen en mensen met een verzwakt immuunsysteem. RSV wordt al sinds de ontdekking van het virus in de jaren ‘50 van de vorige eeuw gezien als een belangrijk doel voor vaccinatie, maar tot op heden is er nog geen RSV-vaccin op de markt. De oorzaken hiervan lopen uiteen van het ontbreken van een goed diermode om experimentele vaccins in te testen, en de onvolledige bescherming die een infectie met levend RSV met zich meebrengt, tot de dramatische uitkomst van een klinische studie met een formaline-geïnactiveerd RSV-vaccin in de jaren ‘60 van de vorige eeuw. RSV komt het lichaam binnen via de luchtwegen. Dat kan gebeuren door contact met een geïnfecteerd persoon of door contact met gecontamineerde oppervlakken van bijvoorbeeld speelgoed. Eenmaal in de luchtpijp en de bronchiën infecteert RSV het epitheel en kan daar vervolgens repliceren. RSV verspreidt zich binnen een individu door het vrijkomen van infectieus virus uit geïnfecteerde epitheelcellen, dat weer nieuwe cellen infecteert, maar ook door het fuseren van geïnfecteerde cellen met nog niet geïnfecteerde cellen. Dit fusieproces wordt teweeg gebracht door het virale fusie-eiwit dat op de membraan van geïnfecteerde cellen tot expressie wordt gebracht en leidt tot het ontstaan van grote klompen gefuseerde cellen, ook wel syncytia genoemd. De virale infectie en het ontstaan van syncytia worden gedetecteerd door het immuunsysteem dat vervolgens het virus uitschakelt en de geïnfecteerde cellen opruimt. In de meeste gevallen duurt de ziekte niet lang en verdwijnen de symptomen na ongeveer een week. In ergere gevallen kan het virus zich verspreiden naar de lagere luchtwegen en hier een longontsteking veroorzaken. Bij mensen met een verzwakt immuunsysteem kan dit de dood tot gevolg hebben. Na het succes van het geïnactiveerde poliovaccin in de jaren ‘50 en later, is er ook een poging gedaan om een formaline-geïnactiveerd RSV-vaccin (FI-RSV) te maken. Halverwege de jaren ‘60 is dit vaccin getest in een drietal klinische studies bij jonge kinderen. Het FI-RSV leek aanvankelijk goed te werken: het induceerde een afweerreactie met vorming van RSV-specifieke antistoffen. Deze antistoffen zouden bescherming moeten bieden tegen infectie met RSV. Echter, toen een aantal van de gevaccineerde kinderen een RSV-infectie doormaakten, bleken zij vatbaarder te zijn geworden voor het virus dan de niet-gevaccineerde kinderen in de controlegroep. Vooral de jongste kinderen, die voor de vaccinatie nog seronegatief waren voor RSV, maakten een verergerde vorm van RSV-infectie door. Dit leidde tot een toename in ziekenhuisopnames, terwijl twee van de jongste kinderen in de gevaccineerde groep zelfs kwamen te overleiden. Respiratory syncytial virus (RSV) is the major cause of lower respiratory tract infection in infants and young children. Infection with RSV also causes significant morbidity and mortality in elderly people. A vaccine against RSV would significantly reduce the health burden caused by RSV infection. In this study, we evaluated a virosomal RSV vaccine. A virosome is a virus particle without the genetic material. It does contain the surface proteins causing the immune response after vaccination. A virosome therefore is similar to a virus particle for the immune system, but is incapable of replication and therefore cannot cause disease. To improve the immune response induced by the virosomes, we included a so-called TLR ligand in the virosomal structure. Inclusion of this TLR ligand stimulates and skews the immune response. It has a positive influence on both safety and efficacy of the vaccine. In this study, we showed that is it feasible to produce RSV virosomes with a built-in TLR ligand. We subsequently tested this vaccine candidate in animal models. These tests showed the vaccine to be immunogenic and safe when administered to animals. Vaccinated animals were protected against infection with live virus.