Sigma receptor ligands: novel applications in cancer imaging and treatment

Abstract

Sigma receptoren (subtypes sigma-1 en sigma-2) zijn unieke bindingsplaatsen die een aanzienlijk hogere expressie vertonen in kanker dan in gezond weefsel. Hoewel de endogene agonisten niet met zekerheid geïdentificeerd werden, zijn vele kunstmatige liganden beschikbaar voor onderzoek van de normale en pathofysiologische functie van sigma receptoren. Van therapeutische doseringen van zulke verbindingen (met name sigma-1 antagonisten en sigma-2 agonisten) is bekend dat zij de proliferatie en overleving van kankercellen doen afnemen maar nauwelijks invloed hebben op normale cellen. Het onderzoek dat in dit proefschrift wordt beschreven was gericht op de verdere ontwikkeling van sigma liganden voor diagnostische beeldvorming en als chemotherapeutica in de oncologie. We presenteren gegevens die erop wijzen dat competitie door steroïdhormonen variabiliteit van de opname van sigma liganden tijdens PET-imaging kan veroorzaken. Met name progesteron competeert met 11C-SA4503 voor binding aan sigma receptoren in kankercellen. We tonen ook aan dat sigma-1 receptoren in spontane hypofysetumoren tot overexpressie komen en dat 11C-SA4503-PET een geschikte methode kan zijn om zulke laesies aan te tonen. We rapporteren dat het anti-kankereffect van sigma liganden wordt bepaald door de sigma-2 receptorbezetting in kankercellen. Cytotoxiciteit gaat gepaard met opvallende, vroege veranderingen van het metabolisme in zulke cellen. Meting van de sigma-2 receptor bezetting in menselijke tumoren d.m.v. PET kan wellicht worden gebruikt om de therapeutische dosis te voorspellen. Een combinatie van sigma liganden en cytokine-gebaseerde therapie werd getest en bleek robuste anti-kanker effecten te veroorzaken in melanoma cellijnen en in primair materiaal van ovariumcarcinoom afkomstig van kankerpatiënten. Sigma receptors (subtypes sigma-1 and sigma-2) are unique binding sites showing a considerably higher expression in cancerous compared to non-cancerous tissues. Although the endogenous agonists have not been identified with certainty, many artificial ligands are available to study the function of sigma receptors in health and disease. Therapeutic doses of such compounds (particularly sigma-1 antagonists and sigma-2 agonists) are known to decrease proliferation and survival of cancer cells, but minimally affect non-cancer cells. Research described in this thesis was aimed at further development of sigma ligands as diagnostic imaging agents and therapeutic drugs in oncology. We present evidence indicating that competition by steroid hormones accounts for variability of sigma ligand uptake during PET imaging. Specifically, progesterone competes with 11C-SA4503 for binding to sigma-1 receptors in cancer cells. We also show that sigma-1 receptors are overexpressed in spontaneous pituitary tumors and that 11C-SA4503-PET may be a suitable method for detection of such lesions. We report that sigma receptor occupancy in cancer cells determines the observed anti-cancer effect of sigma ligands. Cytotoxicity is accompanied by striking, early changes of metabolism in such cells. Assessment of sigma-2 receptor occupancy in human tumors with PET may be employed for prediction of the therapeutic dose. A combination of sigma ligands and cytokine-based therapy was tested and found to display robust anti-cancer effects in melanoma cell lines and in patient-derived primary samples of ovarian carcinoma.