Getting grip on glucocorticoid-induced metabolic derangements

Abstract

Synthetische glucocorticoïden, zoals prednisolon, zijn krachtige ontsteking remmende medicijnen, die veel en wijdverspreid worden voorgeschreven in de behandeling van chronische ontstekingsziekten. Helaas hebben deze medicijnen ernstige bijwerkingen, waarvan vele symptomen doen denken aan het metabool syndroom, zoals hyperglycemie, insuline resistentie en dyslipidemie. Het werk beschreven in dit proefschrift behandelt de metabole bijwerkingen van prednisolon therapie in muizen en was gericht op het ontrafelen van de (moleculaire) mechanismen die ten grondslag liggen aan deze bijwerkingen met behulp van o.a. stabiele isotoop methoden. Allereerst werd er een nieuwe methode ontwikkeld om glucose metabolisme te bestuderen in een gevaste toestand met behulp van stabiele isotopen. Deze werd methode werd in meerdere muismodellen behandeld met prednisolon gebruikt. Ten eerste in conventionele muizen, ten tweede in muizen op een hoog vet dieet en ten derde in muizen met collageen geïnduceerde reuma. Echter, in deze diermodellen werd geen klassieke insuline resistentie ontdekt, ondanks dat ze duidelijke metabole afwijkingen vertoonden. Verschillende technieken gedurende verschillende condities werden gebruikt om te bevestigen dat in deze muizen insuline resistentie niet gedetecteerd kon worden. Daarnaast werd een nieuw medicijn bestudeerd dat verminderde metabole bijwerkingen had. Ter afsluiting werd in een muismodel met een mutatie in de glucocorticoid receptor dyslipidemie bestudeerd. De in vivo onderzoeken die in dit proefschrift beschreven staan, voorzien een diepgaande analyse van de effecten van glucocorticoïden op het glucose en lipiden metabolisme, en insuline resistentie in muizen. Het draagt bij aan een verbeterd begrip van glucocorticoïd geïnduceerde metabole bijwerkingen. Daarnaast levert het een belangrijke stap in de waardering van muismodel in het onderzoek naar bijwerkingen van prednisolon. Synthetic glucocorticoids such as prednisolone have potent anti-inflammatory actions and are widely prescribed for treatment of chronic inflammatory diseases. Unfortunately, these drugs can elicit severe adverse effects, many of which resemble features of the metabolic syndrome such as hyperglycemia, insulin resistance and dyslipidemia. The work described in this thesis focused on the metabolic adverse effects of prednisolone treatment in mice and aimed to unravel (molecular) mechanism that underlie these adverse effects in appropriate mouse models using stable isotope methodologies. A novel stable isotope method to evaluate glucose metabolism in a fasted state has been developed. This model has been used in multiple mouse models. Firstly, in conventional C57BL/6J mice treated with prednisolone, secondly in these mice fed a high fat diet and thirdly in mice with collagen-induced arthritis. However, in these models ‘classical insulin resistance’ was not detected, although these mice did display metabolic derangements. Many techniques were used to assess insulin resistance under different conditions, to ascertain that ‘classical insulin resistance’ was not detected. In addition, a novel compound that showed reduced metabolic derangements was examined. Finally, dyslipidemia was examined in mice with a dimerization defective glucocorticoid receptor. The in vivo studies described in this thesis provide in-depth analysis of the effects of glucocorticoids on glucose an lipid metabolism and insulin resistance in mice and contribute to an improved understanding of glucocorticoid-induced effects on glucose metabolism. The studies described in this thesis provide an important step in the recognition of the value of mice studies in glucocorticoid-related adverse effects.