In westerse landen is verhoogde bloeddruk een veel voorkomende ziekte en een belangrijke factor in de sterfte ten gevolge van hart- en vaatziekten. Wanneer hypertensie behandeld wordt, blijken mortaliteit en morbiditeit af te nemen. Adequate behandeling is daarom wenselijk, maar de behandeling zal meestal aspecifiek zijn aangezien bij het merendeel van de patiënten geen oorzakelijke factor kan worden aangetoond. Inzicht in (patho)fysiologische processen van belang bij de regulatie van de bloeddruk zal kunnen leiden tot een meer doelgerichte therapie. ...

Zie: Samenvatting

Prins, Erik Jan Leonard,

In westerse landen is verhoogde bloeddruk een veel voorkomende ziekte en een belangrijke factor in de sterfte ten gevolge van hart- en vaatziekten. Wanneer hypertensie behandeld wordt, blijken mortaliteit en morbiditeit af te nemen. Adequate behandeling is daarom wenselijk, maar de behandeling zal meestal aspecifiek zijn aangezien bij het merendeel van de patiënten geen oorzakelijke factor kan worden aangetoond. Inzicht in (patho)fysiologische processen van belang bij de regulatie van de bloeddruk zal kunnen leiden tot een meer doelgerichte therapie. ... Zie: Samenvattin

Prins, Erik Jan Leonard

NARCIS 

Converting-enzyme inhibition experiences with captopril in hypertensive patients

University of Groningen

   University of GroningenConverting-enzyme inhibition experiences with captopril in hypertensive patientsPrins, Erik Jan LeonardIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:1979Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Prins, E. J. L. (1979). Converting-enzyme inhibition experiences with captopril in hypertensive patients.Groningen: s.n.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 12-11-2019SAMENVATTINGIn westerse landen is verhoogde bloeddruk een veel voorkomende ziekrc :.e-en belangrijke factor in de sterfte ten gevolge van hart- en vaatziek:c:wanneer hypertensie behandeld wordt, bli jken mortaliteit en morbidirerr ,:te-nemen. Adequate behandeling is daarom wenseli jk, maar de behandelr:.:zal meestal aspecifiek zijn aangezien bij het merendéel van de patiënten ,eec:oorzakelijke factor kan worden aangetoond. Inzicht in (pathà)fysiologi-,ch.processen van belang bij de regulatie van de bloeddruk zal kunnen leiden r.,:een meér doelgerichte therapie. Eén van de mechanismen die een rol spelei-.bij het reguleren van de bloeddruk is het renine-angiotensine-aldosieror.(RAA) systeem, waarin veel onderzoekers zich het laatsie decennium hebbenverdiept. In hoofdstuk I wordt aangegeven op welke wijzen men getrachrhee.ft de rol van dit systeem in de bloeddrukhómeostur. èn bij pathólogischverhoogde bloeddruk te onthullen. zo won de ontdekki.rg uun het aneioten-sine I converting-enzyme - dat het niet-vasoactieve angiótensine I oÀzet inhet vasoconstrictieve angiotensine II - aan betekenisl toen bleek dat eenmengsel van peptiden uit het slangegif van de Bothrops Jararaca, naast hetvermogen om de afbraak van bradykinine te remmen ook de eigenschap bezatde omzetting van angiotensine I naar angiotensine II te voorkó-.n. ï.g.n-woordig wordt algemeen aangenomen dat het angiotensine I convertingisn-zyme (helpeptidyl peptidase) identiek is aan het enzym dat bradykinineafbreekt. De bloeddrukverlagende werking uun re--.r, van angiotensine Iconverting-enzyme kan dus het gevolg zljn van een verminderde vórming vanhet vasoconstrictoire angiotensine II enerzijds, en van een verminderde af-braak van het vasodilaterend bradykinine anderzijds.De ontdekking van de remmende eigenschappàn uan de peptide-mengselsyli dg Bothrops Jararaca op het converting-enzyme openàe-nieuwe moge-lijkheden om het RAA systeem te onderzoeken. Één ván de vervolgens oit-wikkelde remmers is het teprotide (Se 20,881) waarmee veel dierexf,erimen-teel en klinisch onderzoek is verricht, maar dat geen practisch-therapeutischewaarde bli jkt te bezitten. Het prepraraat kan nametilt alleen intraveneusworden toegediend en heeft slechts een korte werkingsduur.De ontwikkeling van het potente, oraal werkzam-e captopril (se 14,225)maakte het mogelijk om naast het bloeddrukverlagende èfféct zelf, verschil-lende-bloeddrukregulatiemechanismen gedurende langere ti jd te bestuderen.Van deze mogeli jkheid werd in het beschreven onderioek sebruik gemaakt.122Negentien Patiënten werdenchlorothiazide of, bij onvoldobinatie van beide. Elf anderzonder succes met verschil lenringesteld op caPtoPril, zonodi30 patienten konden er 29 gecIn hoofdstuk II worden denrotocollen en onderzoeksme'i7 essentiele en 9 renovascultensie het gevolg van een lnchronische rejectie van een dcsyndroom).In hoofdstuk III worden dede bloeddruk behandeld. Uittensieve toestand bereikt. hehiaz ide a l leen (n:3) ,  hetzU rDe daling van de gemidderenovascula i re a ls  br j  essent iëde init iëel gevonden MAP. tgeen correlatie gevonden tusactiviteit (PRA) en de I Mlbloeddrukverlagende effectverlaging van de angiotenseventueel locaal, is hierbij mculaire hypertensiePatiëntenspiegels wel de meest waars(verlagende effect van caPtoPeen goede correlatie gevondwaargenomen verschil len tuzowel de afname in circuleretoename van Plaatseltjk gevdykinine, een (wisselend) aweerstand.Het additionele effect vanversa wordt ook in de l iterrwordt tenslotte voorgesteldcaptopr i l  in  een doser ing vageen verlaging van de bloedBij sommige patiënten moverigens enkele weken na tcontinuering van het zoutb,stees.Negentien patiënten werden poliklinisch ingesteld op captopril of hydro-chlorothiazide of, bij onvoldoende effect op de maximale dosis, op een com-binatie van beide. Elf andere patiënten met ernstige hypertensie, tevorenzonder succes met verschillende antihypertensiva behandeld, werden klinischingesteld op captopril, zonodig met toevoeging van een diureticum. Van deze30 patiënten konden er 29 gedurende langere tijd vervolgd worden.In hoofdstuk II worden de patiënten kort beschreven en de behandelings-protocollen en onderzoeksmethodieken vermeld. Van de 30 patiënten haddenl7 essentiële en 9 renovasculaire hypertensie; bij 4 patiënten was de hyper-tensie het gevolg van een intrinsiek nierlijden (respectievelijk cystenieren,chronische rejectie van een donornier, niertuberculose, hemolytisch uremischsyndroom).In hoofdstuk III worden de resultaten van de eerder genoemde therapie opde bloeddruk behandeld. Uiteindelijk werd bij alle 30 patiënten een normo-tensieve toestand bereikt, hetzij met captopril (n:20) of met hydrochlorot-hiazide alleen (n:3), hetzij met een combinatie van beide (n:7).De daling van de gemiddelde arteriele bloeddruk (A MAP) bleek zowel bijrenovasculaire als bij essentiële hypertensie patiënten gecorreleerd te zijn metde initiëel gevonden MAP. B! de patiënten met essentiële hypertensie werdgeen correlatie gevonden tussen de initiële logarithme van de plasma renineactiviteit (PRA) en de A MAP tijdens captopril, hetgeen suggereert dat hetbloeddrukverlagende effect van captopril niet alleen afhankelijk is van eenverlaging van de angiotensine II spiegels. Accumulatie van bradykinine,eventueel locaal, is hierbij mogelijk een factor van betekenis. Bij de renovas-culaire hypertensiepatiënten echter, lijkt de verlaging van angiotensine IIspiegels wel de meest waarschijnlijke verklaring te zijn voor het bloeddruk-verlagende effect van captopril. Zowel na enkele dagen als na maanden werdeen goede correlatie gevonden tussen de initiële log PRA en de A MAP. Dewaargenomen verschillen tussen de twee groepen patiënten duiden erop datzowel de afname in circulerend (of plaatselijk gevormd) angiotensine II, als detoename van plaatselijk gevormde (of circulerende) vasodilatoren zoals bra-dykinine, een (wisselend) aandeel hebben in de verlaging van de perifereweerstand.Het additionele effect van diuretica bij converting-enzyme inhibitie en viceversa wordt ook in de literatuur alsemeen onderschreven. In hoofdstuk IIIwordt tenslotte voorgesteld om diu-retica aan de therapie toe te voegen alscaptopril in een dosering van 100 mg 3x daags gedurende minstens één week,geen verlaging van de bloeddruk teweegbrengt.Bij sommige patiënten met renovasculaire hypertensie kon het diureticumoverigens enkele weken na toevoeging aan captopril gestaakt worden - ondercontinuering van het zoutbeperkte dieet -, zonder dat daarna de bloeddruksteeg.r23In hoofdstuk IV wordt het effect van converting-enzyme inhibit ie metcaptopril op de PRA en de plasma aldosteron concentratie (PAC) beschrevenCaptopril alleen veroorzaakle een sti jging van de PRA en een daling van dcPAC. Deze verander ingen b leken zowel  kor t  na inste l len.  a ls  na maandenaanwezig te zijn. De daling van de PAC ging br.1 onze patiënten gepaard meteen lichte, doch signiÍicante sti jging van de serumkaliumconcentratie. Toc-voeging van diuretica aan captopril deed zowel de PRA als de PAC sti jgen.Of de str.lging van de PRA ti jdens captopril alleén het gevolg is van hetonderbreken van het  angiotensine- terugkoppel ingsmechanisme op de renineafgifte wordt in twijfel getrokken. Brj twee patiënten die op captopril alleengeen verandering van de bloeddruk vertoonden en bij wie tevens lage init iëlcPRA waarden gevonden waren. werd namelijk geen stl jging van de PR.{gezien ti jdens captopril. De sti jging van de PRA ti jdens effectieve behande-ling met captopril zou ook verklaard kunnen worden door stimulatie van debaroreceptoren in het juxtaglomerulaire apparaat.De gevonden re lat ie  tussen IMAP en IPAC steunt  de in  de l i teratuurgeuite veronderstell ing dat de bloeddrukdaling ti jdens captopril gebruik tochvoor een aanzienli jk deel het gevolg moet zijn van een verminderde angio-tensine II vorming.In hoofdstuk V wordt de invloed van captopril op de nierfunctie beschre-ven. Bij patiënten met essentiële hypertensie gaf captopril een strjging van deeffectieve renale plasma doorstroming (ERPF) te zien. terwij l de glomerulairefi ltratie snelheid (GFR) onveranderd bleef. Bij patiënten met renovasculairehypertensie veroorzaakte captopr i l  een dal ing van de GFR. zonder verande-ring van de ERPF. Een verklaring voor de verschil len tussen deze 2 groepen i..dat ten eerste de renovasculaire hvpertonici een hogere uitgangsbloeddruk eneen grotere dal ing ervan onder captopr i i  hadden dan de essent ië le hypertensicpat iënten.  In  de tweede p laats hadden de renovascula i re pat iënten een uni -laterale of bilaterale nierarteriestenose, die op zich al een verlaging van dcrenale bloeddoorstroming veroorzaakt. vooral wanneer de bloeddruk nor-maliseert. Ten derde gebruikten de renovasculaire hypertonici een strengerzoutbeperkt dieet en waren zij in het algemeen in een toestand van zoutde-plet ie .De afwezige relatie tussen de init iële log PRA en IERPF die werd vastgc-ste ld,  suggereer t  dat  de in t rarenale angiotensine I I  concentrat ie  (ofact ie)  n ietde perifere PRA weergeeft, of dat captopril een additioneel effect op de renalebloeddoorst roming oproept ,  b i jvoorbeeld door  potent ier ing van ( renaal tbradykin ine.  De bevinding van een st r jg ing van de ERPF br j  de twee eerdcrgenoemde pat iënten met  lage in i t ië le PRA, d ie evenals de b loeddruk n ietveranderde ti jdens captopril toediening - is met deze laatste veronderstell ingin overeenstemming.De procentuele verander ingen van de GFR en van de MAP bleken gec(r r -re leerd te zr1n.  De aÍhankehjkheid van de GFR van de renale doorbioedins i .reeds lang bekend en de gevonden correlatie tussen de procentuele verandc-t24r ins van de GFR en van de ERnaifde fi l tratie. resPectieveh1iverander ingen in de GFR l t lk tgen in b loeddruk en in  ERPF'  hóorrelatie tussen de Procentuelander ing van het  Product  ERPDe inv loed van caPtoPr i l  'angiotensine I .  angiotensine I IV l .  B i j  s t i jgende doser ingen crvoor exogeen angiotensine I geophogen van de hoeveelheiddiuksti jging te veroorzaken. hne I naar angiotensine II alt!(petit ie tussen angiotensine I elhet convertin g-enzyme'De waarneming dat  de gevcne I I  op st r . ;gende doser ingen cnog niet eerder beschreven'ti jdens converting-enzYme inhop toegediend angiotensine I lvèrminderde angiotensine Il vvan angiotensine II-recePtore.en van de gevoeligheid van hook een rol sPelen bij de verlnatriuretische eigenschaPPenandere vasoactieve PePtiden 'tensine II kunnen beÏnvloeddose-resPonse curves van an€ogenbl ik  endogeen voorkomdaarom zeer wenseli jk'De toegenomen gevoelighoD een verminderde klaringgêvoeligheid kunnen tegelSkdogene bradYkin ine en angr(prostaglandine sYnthese vanAansezien de effecten vananeiotásine II reeds maximidaágs). en volgens mededeheffect van deze dosis gelSk isangiotensine I  conver t ing-erVerhoging van de dosis verlming van convert lng-enzvm(t i jdsre lat ies tussen Plasma sJervan en de effecten van ex(It25Iring van de GFR en van de ERPF was dan ook niet onverwacht. De gehand-haafde filtratie, respectievelijk de eventueel door captopril geïnduceerdeveranderingen in de GFR lijken derhalve samen te hangen met veranderin-gen in bloeddruk én in ERPF, hetgeen wordt geïllustreerd door de signihcantecorrelatie tussen de procentuele verandering in GFR en de procentuele ver-andering van het product ERPF x MAP.De invloed van captopril op de gevoeligheid voor exogeen toegediendangiotensine I, angiotensine II en bradykinine wordt beschreven in hoofdstukVI. Bij stijgende doseringen captopril werd een afname van de gevoeligheidvoor exogeen angiotensine I gezien. Het bleek echter steeds mogelijk om doorophogen van de hoeveelheid toe te dienen angiotensine I toch een bloed-drukstijging te veroorzaken, hetgeen aangeeft dat omzetting van angiotensi-ne I naar angiotensine II altijd nog mogelijk was. Het demonstreert de com-petitie tussen angiotensine I en captopril om de actieve bindingsplaatsen vanhet converting-enzyme.De waarneming dat de gevoeligheid voor exogeen toegediende angiotensi-ne II op stijgende doseringen captopril toeneemt is bij hypertensieve personennog niet eerder beschreven. Aangezien endogene angiotensine II spiegelstijdens converting-enzyme inhibitie dalen, kan de versterkte vasculaire reactieop toegediend angiotensine II bij onze patiënten verklaard worden door eenverminderde angiotensine II vorming en daardoor een verminderde bezettingvan angiotensine Il-receptoren. Een afname van de receptor beschikbaarheiden van de gevoeligheid van het gladde spierweefsel der arteriolen kan echterdók een rol spelen bij de verhoogde vasoconstrictiviteit, aangezien captoprilnatriuretische eigenschappen bezit. Ook de accumulatie van bradykinine ofandere vasoactieve peptiden zouden de gevoeligheid voor toegediend angio-tensine II kunnen beïnvloeden. Nadere evaluatie door het vastleggen vandose-response curves van angiotensine II èn de positie daarop van de op datogenblik endogeen voorkomende plasma angiotensine II concentraties lijktdaarom zeer wenseli jk.De toegenomen gevoeligheid voor exogeen toegediend bradykinine wijstop een verminderde klaring van dit kinine (in de long). Op de toegenomengevoeligheid kunnen tegelijkertijd andere factoren - zoals de bestaande en-dogene bradykinine en angiotensine II spiegels, en een gestimuleerde renaleprostaglandine synthese van invloed zijn.Aangezien de effecten van zowel exogeen toegediend bradykinine als vanangiotensine II reeds maximaal waren op de laagste dosis captopril (25 mg, 3xdaags), en volgens mededelingen uit de literatuur het bloeddrukverlagendeeffect van deze dosis gelijk is aan dat van hogere doses, lijkt de remming vanangiotensine I converting-enzyme op deze lage dosis al maximaal te zijn.Verhoging van de dosis verlengt waarschijnlijk slechts de duur van de rem-ming van converting-enzyme en van de bloeddrukverlaging. Onderzoek naartijdsrelaties tussen plasma spiegels van captopril, het antihypertensieve effectervan en de effecten van exogeen toegediende agentia als angiotensine II enbradykinine zou waardevolle informatie kunnen verschaffen, die kan leidentot een rationele dosering en toepassing van captopril.In hoofdstuk VII wordt ingegaan op de nadelige gevolgen en bijwerkingenvan captopril zoals die bij onze patiënten zrjn waargenomen. Deze wordenvergeleken met wat hierover in de medische literatuur bekend is. Bij 6 pa-tiënten werden ti jdens captopril gebruik antinucleaire factoren aangetoond:bij éen patiënte ontwikkelde zich daarbij anti-dsDNA. Deze waarneming i.bij captopril gebruik niet eerder beschreven en verdient met name aandachtomdat in de nierbiopten van 3 patiënten - van wie er 2 positieve antinucleairefactoren hadden - bii electronenmicroscooisch onderzoek en immuunfluo-rescentie het beeld uan een membraneuze glomerulopathie bleek te bestaan.Bij deze 3 patiënten l i jkt een immunologisch mechanisme actief te zijn. Dewijze waarop captopril een immuuncomplex nefropathie l i jkt te inducerendient nader te worden onderzocht. Bij één van de bovengenoemde 3 patiëntenvertoonde het klinisch beeld geli jkenis met de z.g. 'serumziekte': koorts.gegeneraliseerd maculopapuleus exantheem met oedeem en epidermolyse.gegeneraliseerde lymfadenopathie, en leucocytose met evidente eosinofi l ie.Een soortgeli jke allergische reactie is eerder beschreven bij gebruik van car-bamazepine. Lymfocyten-transformatie testen en huidtesten zullen voor eennadere evaluatie waardevol kunnen zijn.De bij verschil lende patiënten waargenomen huidreactie is uit de l iteratuurbekend en komt bi l0 7o van de behandelde patiënten voor. De huidreactieslijken dosis afhankelijk te zljn, aangezien de verschijnselen kunnen verdwij-nen als de captoprildosering wordt verminderd. Een lagere dosis wordt daar-na vaak goed verdragen.Bij enkele, tevoren onbehandelbare, patiënten werd een toenemende nier-functiestoornis gesignaleerd ti jdens gebruik van captopril, vooral na toevoe-gen van een diureticum. Primair l i jkt hieraan de dramatische daling van debloeddruk, tezamen met de aanwezigheid van een nierarteriestenose, tengrondslag te l iggen. Verslechtering van de nierfunctie is uit de l iteratuurbekend bij renovasculaire hypertensie patiënten die tevoren in een toestandvan zoutdepletie waren of ingeval van een z.g. 'high-renin hyponatraemicstate'. Onder zulke omstandigheden is grote waakzaamheid vereist. De re-versibele nierinsufficientie brj captopril, zoals ook enkele malen in de medi-sche literatuur beschreven, l i jkt niet te wijten aan een nefrotoxisch effect vanhet geneesmiddel.Na toevoeging van diuretica aan de bestaande captopril therapie ontstondbij 2 patiënten een 'urémie par manque de sel'. Hyponatremie wordt zeldengezien bij diuretica alleén en is dan in het algemeen een gevolg van een ge-stoorde vri je waterklaring. Omdat captopril met de renale homeostasemechanismen interfereert (zoals renale angiotensine II vorming, renale vaat-weerstand, ERPF, GFR, en aldosteron) en daardoor zelf natriuretische ei-genschappen heeft, zal de combinatie van captopril met zoutbeperking ent26diuretica aanleiding kunnengevolge van èn een gestoordeGeconcludeerd wordt tenslschappen bezi t  welke d ie vatt ref fen.  Het  l i lk t  echter  aangedelbare hyPeitensie Patiënteomvang van de waargenomendiuretica aanleiding kunnen geven tot het ontstaan van hyponatremie tengevolge van èn een gestoorde vrije waterklaring èn een werkelijk zouttekort.Geconcludeerd wordt tenslotte dat captopril bloeddrukverlagende eigen-schappen bezit welke die van tot dusver toegepaste antihypertensiva over-treffen. Het lijkt echter aangewezen het middel te reserveren voor onbehan-delbare hypertensie patiënten tot meer duidelijkheid over de aard en deomvang van de waargenomen bijwerkingen verkregen is.ffi127

University of Groningen Research Database

  
 University of Groningen
Converting-enzyme inhibition experiences with captopril in hypertensive patients
Prins, Erik Jan Leonard
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from
it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
1979
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Prins, E. J. L. (1979). Converting-enzyme inhibition experiences with captopril in hypertensive patients
Groningen: s.n.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the
author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately
and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the
number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Download date: 10-02-2018
SAMENVATTING
In westerse landen is verhoogde bloeddruk een veel voorkomende ziekrc :.
e-en belangrijke factor in de sterfte ten gevolge van hart- en vaatziek:c:
wanneer hypertensie behandeld wordt, bli jken mortaliteit en morbidirerr ,:
te-nemen. Adequate behandeling is daarom wenseli jk, maar de behandelr:.:
zal meestal aspecifiek zijn aangezien bij het merendéel van de patiënten 
,eec:
oorzakelijke factor kan worden aangetoond. Inzicht in (pathà)fysiologi-,ch.
processen van belang bij de regulatie van de bloeddruk zal kunnen leiden r.,:
een meér doelgerichte therapie. Eén van de mechanismen die een rol spelei-.
bij het reguleren van de bloeddruk is het renine-angiotensine-aldosieror.
(RAA) systeem, waarin veel onderzoekers zich het laatsie decennium hebben
verdiept. In hoofdstuk I wordt aangegeven op welke wijzen men getrachr
hee.ft de rol van dit systeem in de bloeddrukhómeostur. èn bij pathólogisch
verhoogde bloeddruk te onthullen. zo won de ontdekki.rg uun het aneioten-
sine I converting-enzyme - dat het niet-vasoactieve angiótensine I oÀzet in
het vasoconstrictieve angiotensine II - aan betekenisl toen bleek dat een
mengsel van peptiden uit het slangegif van de Bothrops Jararaca, naast het
vermogen om de afbraak van bradykinine te remmen ook de eigenschap bezat
de omzetting van angiotensine I naar angiotensine II te voorkó-.n. ï.g.n-
woordig wordt algemeen aangenomen dat het angiotensine I convertingisn-
zyme (helpeptidyl peptidase) identiek is aan het enzym dat bradykinine
afbreekt. De bloeddrukverlagende werking uun re--.r, van angiotensine I
converting-enzyme kan dus het gevolg zljn van een verminderde vórming van
het vasoconstrictoire angiotensine II enerzijds, en van een verminderde af-
braak van het vasodilaterend bradykinine anderzijds.
De ontdekking van de remmende eigenschappàn uan de peptide-mengsels
yli dg Bothrops Jararaca op het converting-enzyme openàe-nieuwe moge-
lijkheden om het RAA systeem te onderzoeken. Één ván de vervolgens oit-
wikkelde remmers is het teprotide (Se 20,881) waarmee veel dierexf,erimen-
teel en klinisch onderzoek is verricht, maar dat geen practisch-therapeutische
waarde bli jkt te bezitten. Het prepraraat kan nametilt alleen intraveneus
worden toegediend en heeft slechts een korte werkingsduur.
De ontwikkeling van het potente, oraal werkzam-e captopril (se 14,225)
maakte het mogelijk om naast het bloeddrukverlagende èfféct zelf, verschil-
lende-bloeddrukregulatiemechanismen gedurende langere ti jd te bestuderen.
Van deze mogeli jkheid werd in het beschreven onderioek sebruik gemaakt.
122
Negentien Patiënten werden
chlorothiazide of, bij onvoldo
binatie van beide. Elf ander
zonder succes met verschil lenr
ingesteld op caPtoPril, zonodi
30 patienten konden er 29 gec
In hoofdstuk II worden de
nrotocollen en onderzoeksme'
i7 essentiele en 9 renovascul
tensie het gevolg van een ln
chronische rejectie van een dc
syndroom).
In hoofdstuk III worden de
de bloeddruk behandeld. Uit
tensieve toestand bereikt. he
hiaz ide a l leen (n:3) ,  hetzU r
De daling van de gemidde
renovascula i re a ls  br j  essent ië
de init iëel gevonden MAP. t
geen correlatie gevonden tus
activiteit (PRA) en de I Ml
bloeddrukverlagende effect
verlaging van de angiotens
eventueel locaal, is hierbij m
culaire hypertensiePatiënten
spiegels wel de meest waars(
verlagende effect van caPtoP
een goede correlatie gevond
waargenomen verschil len tu
zowel de afname in circulere
toename van Plaatseltjk gev
dykinine, een (wisselend) a
weerstand.
Het additionele effect van
versa wordt ook in de l iterr
wordt tenslotte voorgesteld
captopr i l  in  een doser ing va
geen verlaging van de bloed
Bij sommige patiënten m
overigens enkele weken na t
continuering van het zoutb,
stees.
Negentien patiënten werden poliklinisch ingesteld op captopril of hydro-
chlorothiazide of, bij onvoldoende effect op de maximale dosis, op een com-
binatie van beide. Elf andere patiënten met ernstige hypertensie, tevoren
zonder succes met verschillende antihypertensiva behandeld, werden klinisch
ingesteld op captopril, zonodig met toevoeging van een diureticum. Van deze
30 patiënten konden er 29 gedurende langere tijd vervolgd worden.
In hoofdstuk II worden de patiënten kort beschreven en de behandelings-
protocollen en onderzoeksmethodieken vermeld. Van de 30 patiënten hadden
l7 essentiële en 9 renovasculaire hypertensie; bij 4 patiënten was de hyper-
tensie het gevolg van een intrinsiek nierlijden (respectievelijk cystenieren,
chronische rejectie van een donornier, niertuberculose, hemolytisch uremisch
syndroom).
In hoofdstuk III worden de resultaten van de eerder genoemde therapie op
de bloeddruk behandeld. Uiteindelijk werd bij alle 30 patiënten een normo-
tensieve toestand bereikt, hetzij met captopril (n:20) of met hydrochlorot-
hiazide alleen (n:3), hetzij met een combinatie van beide (n:7).
De daling van de gemiddelde arteriele bloeddruk (A MAP) bleek zowel bij
renovasculaire als bij essentiële hypertensie patiënten gecorreleerd te zijn met
de initiëel gevonden MAP. B! de patiënten met essentiële hypertensie werd
geen correlatie gevonden tussen de initiële logarithme van de plasma renine
activiteit (PRA) en de A MAP tijdens captopril, hetgeen suggereert dat het
bloeddrukverlagende effect van captopril niet alleen afhankelijk is van een
verlaging van de angiotensine II spiegels. Accumulatie van bradykinine,
eventueel locaal, is hierbij mogelijk een factor van betekenis. Bij de renovas-
culaire hypertensiepatiënten echter, lijkt de verlaging van angiotensine II
spiegels wel de meest waarschijnlijke verklaring te zijn voor het bloeddruk-
verlagende effect van captopril. Zowel na enkele dagen als na maanden werd
een goede correlatie gevonden tussen de initiële log PRA en de A MAP. De
waargenomen verschillen tussen de twee groepen patiënten duiden erop dat
zowel de afname in circulerend (of plaatselijk gevormd) angiotensine II, als de
toename van plaatselijk gevormde (of circulerende) vasodilatoren zoals bra-
dykinine, een (wisselend) aandeel hebben in de verlaging van de perifere
weerstand.
Het additionele effect van diuretica bij converting-enzyme inhibitie en vice
versa wordt ook in de literatuur alsemeen onderschreven. In hoofdstuk III
wordt tenslotte voorgesteld om diu-retica aan de therapie toe te voegen als
captopril in een dosering van 100 mg 3x daags gedurende minstens één week,
geen verlaging van de bloeddruk teweegbrengt.
Bij sommige patiënten met renovasculaire hypertensie kon het diureticum
overigens enkele weken na toevoeging aan captopril gestaakt worden - onder
continuering van het zoutbeperkte dieet -, zonder dat daarna de bloeddruk
steeg.
r23
In hoofdstuk IV wordt het effect van converting-enzyme inhibit ie met
captopril op de PRA en de plasma aldosteron concentratie (PAC) beschreven
Captopril alleen veroorzaakle een sti jging van de PRA en een daling van dc
PAC. Deze verander ingen b leken zowel  kor t  na inste l len.  a ls  na maanden
aanwezig te zijn. De daling van de PAC ging br.1 onze patiënten gepaard met
een lichte, doch signiÍicante sti jging van de serumkaliumconcentratie. Toc-
voeging van diuretica aan captopril deed zowel de PRA als de PAC sti jgen.
Of de str.lging van de PRA ti jdens captopril alleén het gevolg is van het
onderbreken van het  angiotensine- terugkoppel ingsmechanisme op de renine
afgifte wordt in twijfel getrokken. Brj twee patiënten die op captopril alleen
geen verandering van de bloeddruk vertoonden en bij wie tevens lage init iëlc
PRA waarden gevonden waren. werd namelijk geen stl jging van de PR.{
gezien ti jdens captopril. De sti jging van de PRA ti jdens effectieve behande-
ling met captopril zou ook verklaard kunnen worden door stimulatie van de
baroreceptoren in het juxtaglomerulaire apparaat.
De gevonden re lat ie  tussen IMAP en IPAC steunt  de in  de l i teratuur
geuite veronderstell ing dat de bloeddrukdaling ti jdens captopril gebruik toch
voor een aanzienli jk deel het gevolg moet zijn van een verminderde angio-
tensine II vorming.
In hoofdstuk V wordt de invloed van captopril op de nierfunctie beschre-
ven. Bij patiënten met essentiële hypertensie gaf captopril een strjging van de
effectieve renale plasma doorstroming (ERPF) te zien. terwij l de glomerulaire
fi ltratie snelheid (GFR) onveranderd bleef. Bij patiënten met renovasculaire
hypertensie veroorzaakte captopr i l  een dal ing van de GFR. zonder verande-
ring van de ERPF. Een verklaring voor de verschil len tussen deze 2 groepen i..
dat ten eerste de renovasculaire hvpertonici een hogere uitgangsbloeddruk en
een grotere dal ing ervan onder captopr i i  hadden dan de essent ië le hypertensic
pat iënten.  In  de tweede p laats hadden de renovascula i re pat iënten een uni -
laterale of bilaterale nierarteriestenose, die op zich al een verlaging van dc
renale bloeddoorstroming veroorzaakt. vooral wanneer de bloeddruk nor-
maliseert. Ten derde gebruikten de renovasculaire hypertonici een strenger
zoutbeperkt dieet en waren zij in het algemeen in een toestand van zoutde-
plet ie .
De afwezige relatie tussen de init iële log PRA en IERPF die werd vastgc-
ste ld,  suggereer t  dat  de in t rarenale angiotensine I I  concentrat ie  (ofact ie)  n iet
de perifere PRA weergeeft, of dat captopril een additioneel effect op de renale
bloeddoorst roming oproept ,  b i jvoorbeeld door  potent ier ing van ( renaal t
bradykin ine.  De bevinding van een st r jg ing van de ERPF br j  de twee eerdcr
genoemde pat iënten met  lage in i t ië le PRA, d ie evenals de b loeddruk n iet
veranderde ti jdens captopril toediening - is met deze laatste veronderstell ing
in overeenstemming.
De procentuele verander ingen van de GFR en van de MAP bleken gec(r r -
re leerd te zr1n.  De aÍhankehjkheid van de GFR van de renale doorbioedins i .
reeds lang bekend en de gevonden correlatie tussen de procentuele verandc-
t24
r ins van de GFR en van de ER
naifde fi l tratie. resPectieveh1i
verander ingen in de GFR l t lk t
gen in b loeddruk en in  ERPF'  h
óorrelatie tussen de Procentuel
ander ing van het  Product  ERP
De inv loed van caPtoPr i l  '
angiotensine I .  angiotensine I I
V l .  B i j  s t i jgende doser ingen cr
voor exogeen angiotensine I ge
ophogen van de hoeveelheid
diuksti jging te veroorzaken. h
ne I naar angiotensine II alt!(
petit ie tussen angiotensine I el
het convertin g-enzyme'
De waarneming dat  de gevc
ne I I  op st r . ;gende doser ingen c
nog niet eerder beschreven'
ti jdens converting-enzYme inh
op toegediend angiotensine I l
vèrminderde angiotensine Il v
van angiotensine II-recePtore.
en van de gevoeligheid van h
ook een rol sPelen bij de verl
natriuretische eigenschaPPen
andere vasoactieve PePtiden '
tensine II kunnen beÏnvloed
dose-resPonse curves van an€
ogenbl ik  endogeen voorkom
daarom zeer wenseli jk'
De toegenomen gevoeligh
oD een verminderde klaring
gêvoeligheid kunnen tegelSk
dogene bradYkin ine en angr(
prostaglandine sYnthese van
Aansezien de effecten van
aneiotásine II reeds maximi
daágs). en volgens mededeh
effect van deze dosis gelSk is
angiotensine I  conver t ing-er
Verhoging van de dosis verl
ming van convert lng-enzvm(
t i jdsre lat ies tussen Plasma sJ
ervan en de effecten van ex(
I
t25
I
ring van de GFR en van de ERPF was dan ook niet onverwacht. De gehand-
haafde filtratie, respectievelijk de eventueel door captopril geïnduceerde
veranderingen in de GFR lijken derhalve samen te hangen met veranderin-
gen in bloeddruk én in ERPF, hetgeen wordt geïllustreerd door de signihcante
correlatie tussen de procentuele verandering in GFR en de procentuele ver-
andering van het product ERPF x MAP.
De invloed van captopril op de gevoeligheid voor exogeen toegediend
angiotensine I, angiotensine II en bradykinine wordt beschreven in hoofdstuk
VI. Bij stijgende doseringen captopril werd een afname van de gevoeligheid
voor exogeen angiotensine I gezien. Het bleek echter steeds mogelijk om door
ophogen van de hoeveelheid toe te dienen angiotensine I toch een bloed-
drukstijging te veroorzaken, hetgeen aangeeft dat omzetting van angiotensi-
ne I naar angiotensine II altijd nog mogelijk was. Het demonstreert de com-
petitie tussen angiotensine I en captopril om de actieve bindingsplaatsen van
het converting-enzyme.
De waarneming dat de gevoeligheid voor exogeen toegediende angiotensi-
ne II op stijgende doseringen captopril toeneemt is bij hypertensieve personen
nog niet eerder beschreven. Aangezien endogene angiotensine II spiegels
tijdens converting-enzyme inhibitie dalen, kan de versterkte vasculaire reactie
op toegediend angiotensine II bij onze patiënten verklaard worden door een
verminderde angiotensine II vorming en daardoor een verminderde bezetting
van angiotensine Il-receptoren. Een afname van de receptor beschikbaarheid
en van de gevoeligheid van het gladde spierweefsel der arteriolen kan echter
dók een rol spelen bij de verhoogde vasoconstrictiviteit, aangezien captopril
natriuretische eigenschappen bezit. Ook de accumulatie van bradykinine of
andere vasoactieve peptiden zouden de gevoeligheid voor toegediend angio-
tensine II kunnen beïnvloeden. Nadere evaluatie door het vastleggen van
dose-response curves van angiotensine II èn de positie daarop van de op dat
ogenblik endogeen voorkomende plasma angiotensine II concentraties lijkt
daarom zeer wenseli jk.
De toegenomen gevoeligheid voor exogeen toegediend bradykinine wijst
op een verminderde klaring van dit kinine (in de long). Op de toegenomen
gevoeligheid kunnen tegelijkertijd andere factoren - zoals de bestaande en-
dogene bradykinine en angiotensine II spiegels, en een gestimuleerde renale
prostaglandine synthese van invloed zijn.
Aangezien de effecten van zowel exogeen toegediend bradykinine als van
angiotensine II reeds maximaal waren op de laagste dosis captopril (25 mg, 3x
daags), en volgens mededelingen uit de literatuur het bloeddrukverlagende
effect van deze dosis gelijk is aan dat van hogere doses, lijkt de remming van
angiotensine I converting-enzyme op deze lage dosis al maximaal te zijn.
Verhoging van de dosis verlengt waarschijnlijk slechts de duur van de rem-
ming van converting-enzyme en van de bloeddrukverlaging. Onderzoek naar
tijdsrelaties tussen plasma spiegels van captopril, het antihypertensieve effect
ervan en de effecten van exogeen toegediende agentia als angiotensine II en
bradykinine zou waardevolle informatie kunnen verschaffen, die kan leiden
tot een rationele dosering en toepassing van captopril.
In hoofdstuk VII wordt ingegaan op de nadelige gevolgen en bijwerkingen
van captopril zoals die bij onze patiënten zrjn waargenomen. Deze worden
vergeleken met wat hierover in de medische literatuur bekend is. Bij 6 pa-
tiënten werden ti jdens captopril gebruik antinucleaire factoren aangetoond:
bij éen patiënte ontwikkelde zich daarbij anti-dsDNA. Deze waarneming i.
bij captopril gebruik niet eerder beschreven en verdient met name aandacht
omdat in de nierbiopten van 3 patiënten - van wie er 2 positieve antinucleaire
factoren hadden - bii electronenmicroscooisch onderzoek en immuunfluo-
rescentie het beeld uan een membraneuze glomerulopathie bleek te bestaan.
Bij deze 3 patiënten l i jkt een immunologisch mechanisme actief te zijn. De
wijze waarop captopril een immuuncomplex nefropathie l i jkt te induceren
dient nader te worden onderzocht. Bij één van de bovengenoemde 3 patiënten
vertoonde het klinisch beeld geli jkenis met de z.g. 'serumziekte': koorts.
gegeneraliseerd maculopapuleus exantheem met oedeem en epidermolyse.
gegeneraliseerde lymfadenopathie, en leucocytose met evidente eosinofi l ie.
Een soortgeli jke allergische reactie is eerder beschreven bij gebruik van car-
bamazepine. Lymfocyten-transformatie testen en huidtesten zullen voor een
nadere evaluatie waardevol kunnen zijn.
De bij verschil lende patiënten waargenomen huidreactie is uit de l iteratuur
bekend en komt bi l0 7o van de behandelde patiënten voor. De huidreacties
lijken dosis afhankelijk te zljn, aangezien de verschijnselen kunnen verdwij-
nen als de captoprildosering wordt verminderd. Een lagere dosis wordt daar-
na vaak goed verdragen.
Bij enkele, tevoren onbehandelbare, patiënten werd een toenemende nier-
functiestoornis gesignaleerd ti jdens gebruik van captopril, vooral na toevoe-
gen van een diureticum. Primair l i jkt hieraan de dramatische daling van de
bloeddruk, tezamen met de aanwezigheid van een nierarteriestenose, ten
grondslag te l iggen. Verslechtering van de nierfunctie is uit de l iteratuur
bekend bij renovasculaire hypertensie patiënten die tevoren in een toestand
van zoutdepletie waren of ingeval van een z.g. 'high-renin hyponatraemic
state'. Onder zulke omstandigheden is grote waakzaamheid vereist. De re-
versibele nierinsufficientie brj captopril, zoals ook enkele malen in de medi-
sche literatuur beschreven, l i jkt niet te wijten aan een nefrotoxisch effect van
het geneesmiddel.
Na toevoeging van diuretica aan de bestaande captopril therapie ontstond
bij 2 patiënten een 'urémie par manque de sel'. Hyponatremie wordt zelden
gezien bij diuretica alleén en is dan in het algemeen een gevolg van een ge-
stoorde vri je waterklaring. Omdat captopril met de renale homeostase
mechanismen interfereert (zoals renale angiotensine II vorming, renale vaat-
weerstand, ERPF, GFR, en aldosteron) en daardoor zelf natriuretische ei-
genschappen heeft, zal de combinatie van captopril met zoutbeperking en
t26
diuretica aanleiding kunnen
gevolge van èn een gestoorde
Geconcludeerd wordt tensl
schappen bezi t  welke d ie vat
t ref fen.  Het  l i lk t  echter  aange
delbare hyPeitensie Patiënte
omvang van de waargenomen
diuretica aanleiding kunnen geven tot het ontstaan van hyponatremie ten
gevolge van èn een gestoorde vrije waterklaring èn een werkelijk zouttekort.
Geconcludeerd wordt tenslotte dat captopril bloeddrukverlagende eigen-
schappen bezit welke die van tot dusver toegepaste antihypertensiva over-
treffen. Het lijkt echter aangewezen het middel te reserveren voor onbehan-
delbare hypertensie patiënten tot meer duidelijkheid over de aard en de
omvang van de waargenomen bijwerkingen verkregen is.
ffi
127


Converting-enzyme inhibition experiences with captopril in hypertensive patients

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

NARCIS

University of Groningen

University of Groningen Research Database

University of Groningen Digital Archive

ARTS repository - University of Groningen

ARTS repository - University of Groningen