Characterization and role of UTF1 in embryonic stem and carcinoma cells : implications for regulation of gene expression, chromatin structure and differentiation

Abstract

ABSTRACT: In his thesis Rajkumar Thummer has investigated the role of Undifferentiated embryonic cell Transcription Factor 1 (UTF1) in regulating specific embryonic stem (ES) and carcinoma (EC) cell properties. ES and EC cells can differentiate into (almost for EC) all cell types present in the adult organism, i.e. pluripotency. In addition, ES cells are able to proliferate indefinitely through a process called self-renewal (after division, both daughter cells are equal to the mother cell). ES cells can be derived from the inner cell mass of blastocyst embryos, a developmental stage reached 3-4 days after fertilization in mice. EC cells have been isolated from different germ cell tumors. The UTF1 gene is highly expressed in ES and EC cells and is required for proper differentiation of these cells. Here Thummer shows that the human UTF1 protein represses gene expression and has biochemical properties very similar to core histones; essential structural chromatin proteins. In the human population, sequence variants of the UTF1 gene are present and one of these variant UTF1 genes encodes a protein with decreased histone-like properties. When ES or EC cells are generated with elevated UTF1 levels, their ability to properly differentiate is affected, a finding of Thummer also observed in ES and EC cells with reduced UTF1 levels. Summarizing, Thummers data show that UTF1 is a key chromatin component in ES and EC cells. His data propose that UTF1 is important for a chromatin organization that prevents aberrant gene expression and required for proper initiation of lineage-specific differentiation of ES and EC cells. SAMENVATTING: Rajkumar Thummer onderzocht de rol van Undifferentiated embryonic cell Transcription Factor 1 (UTF1) bij de regulatie van specifieke eigenschappen van embryonale stamcellen (ES) en embryonale carcinoma (EC) cellen. ES- en EC-cellen kunnen differentiëren tot bijna (in geval van EC-cellen) alle celtypen die aanwezig zijn in het volwassen organisme, ook wel pluripotentie genoemd. Daarnaast kunnen ES-cellen zich oneindig vermeerderen in een proces van zelfvernieuwing. Na celdeling zijn beide dochtercellen gelijk aan de moedercel. ES-cellen kunnen worden geïsoleerd uit blastocyst embryo's, een ontwikkelingsstadium dat in muizen in drie tot vier dagen na de bevruchting bereikt wordt. EC-cellen werden geïsoleerd uit verschillende kiemceltumoren. Het UTF1-gen komt sterk tot expressie in ES- en EC-cellen en is onmisbaar voor differentiatie van deze cellen. Thummer toont aan dat het menselijke eiwit UTF1-genexpressie onderdrukt en biochemische eigenschappen bezit die vergelijkbaar zijn met die van histonen; essentiële structurele chromatine-eiwitten. In de menselijke populatie, komen varianten van het UTF1-gen voor. Een van deze UTF1-varianten codeert voor een eiwit met verminderde histon-achtige eigenschappen. ES- of EC-cellen met verhoogde UTF1 hoeveelheden blijken beperkt in hun vermogen om correct te differentiëren, een bevinding ook waargenomen in ES- en EC-cellen met verminderde UTF1-hoeveelheden. Samengevat, uit Thummers bevindingen blijkt dat UTF1 een belangrijke chromatine component is in ES- en EC-cellen. Zijn gegevens suggereren dat UTF1 noodzakelijk is voor een chromatinestructuur die ongewenste genexpressie voorkomt en een juiste, weefselspecifieke differentiatie van ES- en EC-cellen mogelijk maakt.