The adipose tissue (AT) is known for energy storage in the form of triglycerides but it is also accepted as an endocrine organ secreting numerous adipokines.  These adipokines are involved in processes such as inflammation, metabolism and fertility. In obesity associated with low grade inflammation, the adipokine secretory profile may change leading to deregulation of the AT metabolism and systemic insulin resistance (IR). However, the exact role of the AT in the development of IR is not known. Therefore, our aims were 
 ( 1) to study the role of AT in the development of systemic IR in relation to  (A) nutritional overstimulation (glucose dependent insulinotropic polypeptide (GIP) signaling ), (B) clinical parameters related to obesity, (C)  LPS induced inflammation and  (2) to identify biomarkers specific for inflammation/IR in AT. 
(A) We found that excess of GIP observed in overnutrition does not serve as a link between obesity and IR. (B) Moreover, we observed that in AT of patients with decreased insulin sensitivity, metabolic genes had decreased expression, while expression of proinflamamtory genes was not altered. This suggests  that metabolic alternations in AT might precede inflammation during the development of IR. (C) Additionally, we found  that during inflammation both AT and liver display a unique pattern of gene/protein expression, suggesting that the tissue specific proteins could be used as  biomarkers to detect tissue specific IR. AT specific biomarker related to inflammation were TNFα, MMP1, and PTX3. The liver specific biomarkers were CXCL9, CXCL3, and follistatin-like 3.  Further investigations should explore the possibilities for the development of  tissue specific diagnosis of IR and thereby more targeted strategies for its detection.

Szalowska, Ewa,

Szalowska, Ewa

University of Groningen

   University of GroningenAn adipocentric view of the development of insulin resistanceSzalowska, EwaIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:2011Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Szalowska, E. (2011). An adipocentric view of the development of insulin resistance. Groningen: s.n.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 12-11-2019  Introduction  34   Samenvatting Van oudsher is vetweefsel bekend als een opslag plaats voor energie in de vorm van triglyceriden. Gedurende de laatste 15 jaar is echter de interesse in vetweefsel verhoogd doordat dit  weefsel  ook  hormonen in de bloedbaan uitscheidt.Hierdoor  wordt vetweefsel nu gezien als een endocrien orgaan dat talloze hormonale factoren  (adipokines) uitscheidt. Adipokines zijn betrokken bij diverse biologische processen, zoals ontsteking (IL-6, TNFα, IL-1β), energie huishouding (adiponectin, leptin), voortplanting (leptin). In vetzucht en daaraan gekoppelde ontstekingen verandert het adipokine uitscheidings profiel waardoor het metabolisme van het vetweefsel ontregeld kan  worden. Dit zou tevens kunnen leiden tot de ontwikkeling van systemische insuline resistentie. De exacte rol van vetweefsel in de ontwikkeling van systemische insuline resistentie is echter niet duidelijk.  De onderzoeksdoelen gepresenteerd in deze dissertatie zijn:  (1) het onderzoeken van de rol van vetweefsel in de ontwikkeling van systemische insuline resistentie in relatie tot (A) overvoeding (overstimulatie van GIP transmissie ketens), (B) clinische parameters gerelateerd aan vetzucht en ontstekingsparameters, (C) LPS geinduceeerde ontsteking en (2) het identificeren van biologische markers (indicatoren voor een bepaalde conditie) die specifiek zijn voor ontstekingen / insuline resistentie in vetweefsel. Deze indicatoren zijn bepaald door toepassing van zogenaamde omics technologieën (moleculair biologische technieken die vele meetpunten opleveren) zoals diverse proteomics technieken (bepalen eiwit profielen) en DNA microarrays (bepalen gen expressie).  Glucose afhankelijke insulinotropic poly peptide (GIP) is in wetenschappelijke studies voorgesteld als een link tussen over-voeding en insuline resistentie. In diverse in vitro studies is beschreven dat GIP de triglyceride ophoping in vetweefsel stimuleert, en daarmee vetzucht en insuline resistentie (IR) bevordert. Tevens is aangetoond dat muizen waarbij de GIP receptor (een specifieke bindings plaats voor GIP) was weggehaald, door een zogenaamd knock-out experiment, beschermd waren tegen vetzucht indien ze een dieet hadden met een hoog vet gehalte. Om de hypothese te testen dat toediening van  GIP de ontwikkeling van vetzucht / IR versneld, hebben we experimenten gedaan waarbij muizen zijn geïnjecteerd met een GIP-achtige stof (GIP analoog) gedurende een controle dieet  of een dieet met een hoog vet gehalte. Vervolgens zijn diverse biochemische parameters in het serum bepaald  alsmede de expressie van een deel verzameling van genen betrokken bij energie metabolisme en genen betrokken bij ontsteking in vet weefsel. Tevens is een DNA microarray analyse gedaan om GIP doel-genen in vetweefsel te identificeren.   Introduction  35   De resultaten van bovengenoemde studies hebben niet bevestigd dat een overmaat aan GIP leidt tot de versnelde ontwikkeling van vetzucht of IR. Hiermee is ook GIP als directe schakel tussen overvoeding en IR in vivo niet aangetoond. We hebben echter wel een aantal nieuwe GIP doel genen in vetweefsel geidentificeerd. Deze doel genen bestaan onder andere uit (i) een aantal van de Apo-genen familie, (ii) genen betrokken bij metabolisme van vetten, en (iii) genen met tot nu toe onbekende functie in vetweefsel.  Om de vraag te beantwoorden of in de mens een ontsteking in vetweefsel een oorzaak dan wel een  gevolg is van IR, hebben we de activiteit bepaald van een aantal genen betrokken bij ontsteking en metabolisme in vetweefsel van  niet- diabetische vrouwen en de relatie tussen gen activiteit en clinische parameters van vroege IR geanalyseerd. In de patiënten groep die we hebben bestudeerd, is een relatie gevonden tussen de veranderde activiteit van metabole genen met parameters voor vetzucht en IR. We hebben echter geen relatie kunnen vinden voor een selectie van genen betrokken bij ontsteking. Hieruit concluderen we dat metabole veranderingen in vetweefsel voorafgaan aan een ontsteking, en tevens dat ontsteking niet de initierende factor is in de IR ontwikkeling, in ieder geval in deze patiënten groep. Recente literatuur [57] suggereert dat de disfunctie van mitochondrien en de resulterende overproductie van ROS de belangrijkste factoren kunnen zijn bij de aanvang van IR.   Ondanks het feit dat er diverse kandidaat biomarkers zijn voor systemische IR, is de klinische toepassing hiervan als ondersteuning van vroege waarneming van (orgaan specifieke) IR iets voor de  toekomst. In deze dissertatie wilden we valideren of resistin een goede kandidaat biomarker is die wordt (over) geproduceerd in vetweefsel gedurende ontsteking en IR.  In onze ex vivo studies hebben we niet aangetoond dat resistin wordt verhoogd door ontsteking (door LPS geinduceerd), waardoor  het  waarschijnlijk niet een biomarker is voor ontsteking / IR. Bovendien hebben we gevonden dat de menselijke lever een overvloedige bron van resistin is zowel wat betreft gen activiteit als op eiwit niveaus. Dit opent nieuwe mogelijkheden voor onderzoek naar de rol van resistin  in lever metabolisme in relatie  met IR. Vervolgens hebben we geprobeerd  om nieuwe biomarkers en of metabole / regulatoire cellulaire wegen te vinden die indicatief zijn voor weefsel-specifieke ontsteking / IR in vetweefsel. Hiervoor hebben we de LPS geïnduceerde veranderingen  vergeleken tussen  de door vetweefsel uitgescheiden eiwitten en lever uitgescheiden eiwitten (secretoom). Deze studie heeft geleid tot de identificatie van diverse metabole / regulatoire cellulaire paden waarvan de  expressie verschilt tussen het vetweefsel en de  lever. Tevens zijn vergeleken de    Introduction  36   biomarkers, afgeleid van het  transcriptoom (bepalen gen activiteiten) en biomarkers afgeleid van het proteoom (bepalen eiwit hoeveelheden) . De aanwezigheid van deze specifieke biomarkers en cellulaire paden geeft indicatie dat weefsel -specifieke veranderingen plaatsvinden bij ontsteking / IR. Deze zouden kunnen worden toegepast voor weefsel- specifieke detectie en behandeling van IR. De vetweefsel-specifieke biomarkers bestonden onder andere uit: fractalkine, tumor necrosis factor, pentraxin-gerelateerd eiwit en interstitial collagenase (matrix metallopeptidase 1). Lever specifieke biomarkers waren onder andere: chemokine (C-X-C motif) ligand 9, chemokine (C-X-C motif) ligand 3, en follistatin-like 3 (secreted glycoprotein).  Concluderend hebben we in een zoektocht naar de grootste spelers in IR gevonden dat een (overmaat) aan GIP  niet leidt tot een relatie tussen vetzucht en IR. Echter, GIP heeft een effect op vetweefsel doordat het de activiteit veranderd van diverse genen betrokken bij vet metabolisme, alsmede  van genen die een nog onbekende functie hebben in het vetweefsel metabolisme. In de zoektocht naar de veranderingen in genen activiteit van vetweefsel in de vroege stadia van ontwikkeling van IR hebben we gevonden dat metabole genen een veranderde activiteit hadden in patiënten met verhoogd HOMA en verlaagde serum HDL spiegels, terwijl de ontstekings gerelateerde genen een onveranderde expressie hadden in die situatie in deze patiënten. Deze bevindingen suggereren dat metabole veranderingen de ontstekings indicatoren voorafgaan, waardoor ontsteking als oorzaak voor IR in mensen minder voor de hand liggend zou zijn, hoewel ontsteking wel het gevolg van IR zou kunnen zijn. Onze bevinding dat vetweefsel een uniek patroon van genen activiteiten / eiwit hoeveelheden laat zien ten opzichte van lever weefsel suggereert dat vetweefsel specifieke eiwitten zouden kunnen dienen als biomarkers voor (vet) weefsel specifieke IR. Vervolg (validatie) studies kunnen de mogelijkheden voor de ontwikkeling van nieuwe weefsel specifieke diagnose van IR in kaart brengen en daarmee meer doelgerichte strategieen voor behandeling.    

An adipocentric view of the development of insulin resistance

University of Groningen Research Database

  
 University of Groningen
An adipocentric view of the development of insulin resistance
Szalowska, Ewa
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from
it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
2011
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Szalowska, E. (2011). An adipocentric view of the development of insulin resistance Groningen: s.n.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the
author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately
and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the
number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Download date: 10-02-2018
  
Introduction 
 
34 
 
 
Samenvatting 
Van oudsher is vetweefsel bekend als een opslag plaats voor energie in de vorm van 
triglyceriden. Gedurende de laatste 15 jaar is echter de interesse in vetweefsel verhoogd 
doordat dit  weefsel  ook  hormonen in de bloedbaan uitscheidt.Hierdoor  wordt vetweefsel 
nu gezien als een endocrien orgaan dat talloze hormonale factoren  (adipokines) uitscheidt. 
Adipokines zijn betrokken bij diverse biologische processen, zoals ontsteking (IL-6, TNFα, 
IL-1β), energie huishouding (adiponectin, leptin), voortplanting (leptin). In vetzucht en 
daaraan gekoppelde ontstekingen verandert het adipokine uitscheidings profiel waardoor het 
metabolisme van het vetweefsel ontregeld kan  worden. Dit zou tevens kunnen leiden tot de 
ontwikkeling van systemische insuline resistentie. De exacte rol van vetweefsel in de 
ontwikkeling van systemische insuline resistentie is echter niet duidelijk.  
De onderzoeksdoelen gepresenteerd in deze dissertatie zijn:  
(1) het onderzoeken van de rol van vetweefsel in de ontwikkeling van systemische insuline 
resistentie in relatie tot (A) overvoeding (overstimulatie van GIP transmissie ketens), (B) 
clinische parameters gerelateerd aan vetzucht en ontstekingsparameters, (C) LPS 
geinduceeerde ontsteking en (2) het identificeren van biologische markers (indicatoren voor 
een bepaalde conditie) die specifiek zijn voor ontstekingen / insuline resistentie in vetweefsel. 
Deze indicatoren zijn bepaald door toepassing van zogenaamde omics technologieën 
(moleculair biologische technieken die vele meetpunten opleveren) zoals diverse proteomics 
technieken (bepalen eiwit profielen) en DNA microarrays (bepalen gen expressie).  
Glucose afhankelijke insulinotropic poly peptide (GIP) is in wetenschappelijke studies 
voorgesteld als een link tussen over-voeding en insuline resistentie. In diverse in vitro studies 
is beschreven dat GIP de triglyceride ophoping in vetweefsel stimuleert, en daarmee vetzucht 
en insuline resistentie (IR) bevordert. Tevens is aangetoond dat muizen waarbij de GIP 
receptor (een specifieke bindings plaats voor GIP) was weggehaald, door een zogenaamd 
knock-out experiment, beschermd waren tegen vetzucht indien ze een dieet hadden met een 
hoog vet gehalte. Om de hypothese te testen dat toediening van  GIP de ontwikkeling van 
vetzucht / IR versneld, hebben we experimenten gedaan waarbij muizen zijn geïnjecteerd met 
een GIP-achtige stof (GIP analoog) gedurende een controle dieet  of een dieet met een hoog 
vet gehalte. Vervolgens zijn diverse biochemische parameters in het serum bepaald  alsmede 
de expressie van een deel verzameling van genen betrokken bij energie metabolisme en 
genen betrokken bij ontsteking in vet weefsel. Tevens is een DNA microarray analyse gedaan 
om GIP doel-genen in vetweefsel te identificeren. 
  
Introduction 
 
35 
 
 
De resultaten van bovengenoemde studies hebben niet bevestigd dat een overmaat aan GIP 
leidt tot de versnelde ontwikkeling van vetzucht of IR. Hiermee is ook GIP als directe schakel 
tussen overvoeding en IR in vivo niet aangetoond. We hebben echter wel een aantal nieuwe 
GIP doel genen in vetweefsel geidentificeerd. Deze doel genen bestaan onder andere uit (i) 
een aantal van de Apo-genen familie, (ii) genen betrokken bij metabolisme van vetten, en (iii) 
genen met tot nu toe onbekende functie in vetweefsel.  
Om de vraag te beantwoorden of in de mens een ontsteking in vetweefsel een oorzaak dan 
wel een  gevolg is van IR, hebben we de activiteit bepaald van een aantal genen betrokken bij 
ontsteking en metabolisme in vetweefsel van  niet- diabetische vrouwen en de relatie tussen 
gen activiteit en clinische parameters van vroege IR geanalyseerd. 
In de patiënten groep die we hebben bestudeerd, is een relatie gevonden tussen de veranderde 
activiteit van metabole genen met parameters voor vetzucht en IR. We hebben echter geen 
relatie kunnen vinden voor een selectie van genen betrokken bij ontsteking. Hieruit 
concluderen we dat metabole veranderingen in vetweefsel voorafgaan aan een ontsteking, en 
tevens dat ontsteking niet de initierende factor is in de IR ontwikkeling, in ieder geval in deze 
patiënten groep. Recente literatuur [57] suggereert dat de disfunctie van mitochondrien en de 
resulterende overproductie van ROS de belangrijkste factoren kunnen zijn bij de aanvang van 
IR.   
Ondanks het feit dat er diverse kandidaat biomarkers zijn voor systemische IR, is de klinische 
toepassing hiervan als ondersteuning van vroege waarneming van (orgaan specifieke) IR iets 
voor de  toekomst. In deze dissertatie wilden we valideren of resistin een goede kandidaat 
biomarker is die wordt (over) geproduceerd in vetweefsel gedurende ontsteking en IR.  
In onze ex vivo studies hebben we niet aangetoond dat resistin wordt verhoogd door 
ontsteking (door LPS geinduceerd), waardoor  het  waarschijnlijk niet een biomarker is voor 
ontsteking / IR. Bovendien hebben we gevonden dat de menselijke lever een overvloedige 
bron van resistin is zowel wat betreft gen activiteit als op eiwit niveaus. Dit opent nieuwe 
mogelijkheden voor onderzoek naar de rol van resistin  in lever metabolisme in relatie  met 
IR. 
Vervolgens hebben we geprobeerd  om nieuwe biomarkers en of metabole / regulatoire 
cellulaire wegen te vinden die indicatief zijn voor weefsel-specifieke ontsteking / IR in 
vetweefsel. Hiervoor hebben we de LPS geïnduceerde veranderingen  vergeleken tussen  de 
door vetweefsel uitgescheiden eiwitten en lever uitgescheiden eiwitten (secretoom). Deze 
studie heeft geleid tot de identificatie van diverse metabole / regulatoire cellulaire paden 
waarvan de  expressie verschilt tussen het vetweefsel en de  lever. Tevens zijn vergeleken de  
  
Introduction 
 
36 
 
 
biomarkers, afgeleid van het  transcriptoom (bepalen gen activiteiten) en biomarkers afgeleid 
van het proteoom (bepalen eiwit hoeveelheden) . De aanwezigheid van deze specifieke 
biomarkers en cellulaire paden geeft indicatie dat weefsel -specifieke veranderingen 
plaatsvinden bij ontsteking / IR. Deze zouden kunnen worden toegepast voor weefsel- 
specifieke detectie en behandeling van IR. De vetweefsel-specifieke biomarkers bestonden 
onder andere uit: fractalkine, tumor necrosis factor, pentraxin-gerelateerd eiwit en interstitial 
collagenase (matrix metallopeptidase 1). Lever specifieke biomarkers waren onder andere: 
chemokine (C-X-C motif) ligand 9, chemokine (C-X-C motif) ligand 3, en follistatin-like 3 
(secreted glycoprotein).  
Concluderend hebben we in een zoektocht naar de grootste spelers in IR gevonden dat een 
(overmaat) aan GIP  niet leidt tot een relatie tussen vetzucht en IR. Echter, GIP heeft een 
effect op vetweefsel doordat het de activiteit veranderd van diverse genen betrokken bij vet 
metabolisme, alsmede  van genen die een nog onbekende functie hebben in het vetweefsel 
metabolisme. 
In de zoektocht naar de veranderingen in genen activiteit van vetweefsel in de vroege stadia 
van ontwikkeling van IR hebben we gevonden dat metabole genen een veranderde activiteit 
hadden in patiënten met verhoogd HOMA en verlaagde serum HDL spiegels, terwijl de 
ontstekings gerelateerde genen een onveranderde expressie hadden in die situatie in deze 
patiënten. Deze bevindingen suggereren dat metabole veranderingen de ontstekings 
indicatoren voorafgaan, waardoor ontsteking als oorzaak voor IR in mensen minder voor de 
hand liggend zou zijn, hoewel ontsteking wel het gevolg van IR zou kunnen zijn. 
Onze bevinding dat vetweefsel een uniek patroon van genen activiteiten / eiwit hoeveelheden 
laat zien ten opzichte van lever weefsel suggereert dat vetweefsel specifieke eiwitten zouden 
kunnen dienen als biomarkers voor (vet) weefsel specifieke IR. Vervolg (validatie) studies 
kunnen de mogelijkheden voor de ontwikkeling van nieuwe weefsel specifieke diagnose van 
IR in kaart brengen en daarmee meer doelgerichte strategieen voor behandeling. 
 
  


ARTS repository - University of Groningen

   University of GroningenAn adipocentric view of the development of insulin resistanceSzalowska, EwaIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:2011Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Szalowska, E. (2011). An adipocentric view of the development of insulin resistance. s.n.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 20-06-2022  Introduction  31   Summary From the classical point of view adipose tissue is known for energy storage in the form of triglycerides. However, during the last 15 years adipose tissue gained a lot of interest due to its endocrine activity.  Nowadays, adipose tissue i commonly accepted as an endocrine organ secreting numerous hormonal factors called adipokines. These adipokines are involved in divergent biological processes such as inflammation (IL-6, TNFα, IL-1β), energy metabolism (adiponectin, leptin), reproduction (leptin) and many others. In obesity and  associated with it low grade systemic inflammation, the adipokine secretory profile changes, which might result in deregulation of the metabolism of the adipose tissue itself and eventually lead to systemic insulin resistance. However, the exact role of the adipose tissue in the development of insulin resistance during these conditions is not completely known, therefore in this dissertation our aims were: ( 1) to study the role of adipose tissue in the development of systemic insulin resistance in relation to  (A) nutritional overstimulation (GIP signaling ), (B) clinical parameters involved in obesity and inflammation, (C)  exogenous inflammatory triggers and (2) to identify biomarkers specific for inflammation/insulin resistance in adipose tissue by means of omics technologies such as various proteomics techniques and DNA microarrays. Glucose dependent insulinotropic polypeptide (GIP) was proposed as a link between overnutrition and insulin resistance (IR), due to the fact that in several in vitro studies it was shown to stimulate TG accumulation in the adipose tissue thereby promoting development of obesity and insulin resistance. Additionally, it was shown that GIP receptor knockout mice were protected from obesity on high fat diet. Therefore, in order to test the hypothesis that access of GIP might accelerate development of obesity /IR, we performed experiments where mice were injected with a GIP analogue during high fat or chow diets and monitored several serum biochemical parameters and expression of subsets of proinflammatory and energy metabolism genes in adipose tissue. Additionally, in order to identify GIP target genes in the adipose tissue we performed DNA-microarray to screen for adipose tissue GIP target genes.  Results obtained from these studies did not confirm that excess of GIP leads directly to the accelerated development of obesity or IR, thereby excluding GIP as a direct link between overnutrition and IR in vivo. However, we identified several new GIP target genes i  adipose tissue: Apo –gene family members and other genes involved in lipid metabolism, and genes with as yet unknown functions in the adipose tissue.    Introduction  32   In order to answer the question if inflammation in adipose tissue is a cause or consequence of insulin resistance in humans, we studied gene expression of selected proinflammatory and metabolic genes in adipose tissue in non diabetic women and their relation to several clinical parameters indicative for early IR.  In our study group we found that the tested metabolic genes had altered expression associated with parameters of obesity and insulin resistance. However, we did not find such correlations for a subset of proinflammatory genes. These findings suggest that metabolic alternations in adipose tissue precede the inflammation, thereby excluding inflammation as the pivotal event leading to IR, at least in this particular patient group. Recent literature data [58] indicate that dysfunction of mitochondria and the resulting overproduction of ROS could be the key events initiating insulin resistance.   Despite the fact that there are several candidate biomarkers for systemic insulin resistance their application in clinical practice as a supporting tool for early detection and its organ specific origin is still futuristic.  In this dissertation we aimed to validate if resistin is indeed a good candidate biomarker (over)produced by the adipose tissue during inflammation/insulin resistance. Our ex vivo studies did not confirm that resistin is induced by inflammation (evoked by LPS), thereby excluding it as a biomarker indicative for inflammation / insulin resistance. Moreover, we found that the human liveris an abundant source of resistin on both gene and protein levels, thereby opening new avenues for the investigations devoted to the role of resistin in the liver metabolism and its possible link to IR.  In order to find novel biomarkers and pathways indicative for inflammation/IR in adipose tissue we studied in detail the changes in the adipose tissue secretome during inflammation and compared the inflammatory adipose tissue secretome with the inflammatory liver secretome. Our study led to the identification of differential pathways and biomarkers, revealed by transcriptomic and proteomic approaches. The presence of these differential biomarkers and pathways suggests tissue specific changes in response to inflammation/insulin resistance, which could be applied for tissue specific detection and treatment of IR. The adipose tissue specific biomarkers were represented by fractalkine, tumor necrosis factor, pentraxin-related protein or interstitial collagenase (matrix metallopeptidase 1) and the liver tissue specific bomarkers were for example chemokine (C-X-C motif) ligand 9, chemokine (C-X-C motif) ligand 3, or follistatin-like 3 (secreted glycoprotein).  In conclusion, in a search for the major players in insulin resistance we found that: (excess) of GIP does not serve as a link between obesity and insulin resistance. Seeking for the   Introduction  33   primary changes in adipose tissue gene expression in the early stages of the development of insulin resistance we found, that metabolic genes had altered expression in patients with increased HOMA and decreased HDL serum levels while t e proinflammatory genes were unaffected in these patients.   These findings suggest therefore, that metabolic alternations might precede inflammatory ones in the early development of insulin resistance, and exclude inflammation as a cause of IR in humans, but accommdate it as a consequence of IR. Our finding that during inflammation adipose tissue displays a unique pattern of gene/protein expression compared to the liver, suggests that the adipose tissue specific proteins could be used as  biomarkers to detect (adipose) tissue specific IR. Further investigations and validation studies should explore the possibilities for the development of novel tissue specific diagnosis of IR and thereby more targeted strategies for its treatment.      

English

University of Groningen Digital Archive

NARCIS 

   University of GroningenAn adipocentric view of the development of insulin resistanceSzalowska, EwaIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:2011Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Szalowska, E. (2011). An adipocentric view of the development of insulin resistance. s.n.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 08-09-2023  Introduction  31   Summary From the classical point of view adipose tissue is known for energy storage in the form of triglycerides. However, during the last 15 years adipose tissue gained a lot of interest due to its endocrine activity.  Nowadays, adipose tissue i commonly accepted as an endocrine organ secreting numerous hormonal factors called adipokines. These adipokines are involved in divergent biological processes such as inflammation (IL-6, TNFα, IL-1β), energy metabolism (adiponectin, leptin), reproduction (leptin) and many others. In obesity and  associated with it low grade systemic inflammation, the adipokine secretory profile changes, which might result in deregulation of the metabolism of the adipose tissue itself and eventually lead to systemic insulin resistance. However, the exact role of the adipose tissue in the development of insulin resistance during these conditions is not completely known, therefore in this dissertation our aims were: ( 1) to study the role of adipose tissue in the development of systemic insulin resistance in relation to  (A) nutritional overstimulation (GIP signaling ), (B) clinical parameters involved in obesity and inflammation, (C)  exogenous inflammatory triggers and (2) to identify biomarkers specific for inflammation/insulin resistance in adipose tissue by means of omics technologies such as various proteomics techniques and DNA microarrays. Glucose dependent insulinotropic polypeptide (GIP) was proposed as a link between overnutrition and insulin resistance (IR), due to the fact that in several in vitro studies it was shown to stimulate TG accumulation in the adipose tissue thereby promoting development of obesity and insulin resistance. Additionally, it was shown that GIP receptor knockout mice were protected from obesity on high fat diet. Therefore, in order to test the hypothesis that access of GIP might accelerate development of obesity /IR, we performed experiments where mice were injected with a GIP analogue during high fat or chow diets and monitored several serum biochemical parameters and expression of subsets of proinflammatory and energy metabolism genes in adipose tissue. Additionally, in order to identify GIP target genes in the adipose tissue we performed DNA-microarray to screen for adipose tissue GIP target genes.  Results obtained from these studies did not confirm that excess of GIP leads directly to the accelerated development of obesity or IR, thereby excluding GIP as a direct link between overnutrition and IR in vivo. However, we identified several new GIP target genes i  adipose tissue: Apo –gene family members and other genes involved in lipid metabolism, and genes with as yet unknown functions in the adipose tissue.    Introduction  32   In order to answer the question if inflammation in adipose tissue is a cause or consequence of insulin resistance in humans, we studied gene expression of selected proinflammatory and metabolic genes in adipose tissue in non diabetic women and their relation to several clinical parameters indicative for early IR.  In our study group we found that the tested metabolic genes had altered expression associated with parameters of obesity and insulin resistance. However, we did not find such correlations for a subset of proinflammatory genes. These findings suggest that metabolic alternations in adipose tissue precede the inflammation, thereby excluding inflammation as the pivotal event leading to IR, at least in this particular patient group. Recent literature data [58] indicate that dysfunction of mitochondria and the resulting overproduction of ROS could be the key events initiating insulin resistance.   Despite the fact that there are several candidate biomarkers for systemic insulin resistance their application in clinical practice as a supporting tool for early detection and its organ specific origin is still futuristic.  In this dissertation we aimed to validate if resistin is indeed a good candidate biomarker (over)produced by the adipose tissue during inflammation/insulin resistance. Our ex vivo studies did not confirm that resistin is induced by inflammation (evoked by LPS), thereby excluding it as a biomarker indicative for inflammation / insulin resistance. Moreover, we found that the human liveris an abundant source of resistin on both gene and protein levels, thereby opening new avenues for the investigations devoted to the role of resistin in the liver metabolism and its possible link to IR.  In order to find novel biomarkers and pathways indicative for inflammation/IR in adipose tissue we studied in detail the changes in the adipose tissue secretome during inflammation and compared the inflammatory adipose tissue secretome with the inflammatory liver secretome. Our study led to the identification of differential pathways and biomarkers, revealed by transcriptomic and proteomic approaches. The presence of these differential biomarkers and pathways suggests tissue specific changes in response to inflammation/insulin resistance, which could be applied for tissue specific detection and treatment of IR. The adipose tissue specific biomarkers were represented by fractalkine, tumor necrosis factor, pentraxin-related protein or interstitial collagenase (matrix metallopeptidase 1) and the liver tissue specific bomarkers were for example chemokine (C-X-C motif) ligand 9, chemokine (C-X-C motif) ligand 3, or follistatin-like 3 (secreted glycoprotein).  In conclusion, in a search for the major players in insulin resistance we found that: (excess) of GIP does not serve as a link between obesity and insulin resistance. Seeking for the   Introduction  33   primary changes in adipose tissue gene expression in the early stages of the development of insulin resistance we found, that metabolic genes had altered expression in patients with increased HOMA and decreased HDL serum levels while t e proinflammatory genes were unaffected in these patients.   These findings suggest therefore, that metabolic alternations might precede inflammatory ones in the early development of insulin resistance, and exclude inflammation as a cause of IR in humans, but accommdate it as a consequence of IR. Our finding that during inflammation adipose tissue displays a unique pattern of gene/protein expression compared to the liver, suggests that the adipose tissue specific proteins could be used as  biomarkers to detect (adipose) tissue specific IR. Further investigations and validation studies should explore the possibilities for the development of novel tissue specific diagnosis of IR and thereby more targeted strategies for its treatment.      

An adipocentric view of the development of insulin resistance

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

University of Groningen

University of Groningen Research Database

ARTS repository - University of Groningen

University of Groningen Digital Archive

NARCIS

ARTS repository - University of Groningen