Hersenletsel, te wijten aan neurodegeneratieve ziekten, zoals dementie van het Alzheimer Type (DAT), herseninfarkten of trauma, leidt, afhankelijk van het volume en delocatie van de beschadiging, tot stoornissen in cognitieve processen zoals aandacht, leren en geheugen. De kwaliteit van het leven van patiënten met hersenletsel en hun onmiddellijke omgeving heeft hier onder te lijden. Helaas zijn er nog geen therapeutica beschikbaar die het herstel van cognitieve funkties verbeteren en/of versnellen. ...

Zie: Samenvatting

Eijkenboom, Maud Louisa Johanna Maria

English

EIJKENBOOM, MAUD LOUISA JOHANNA MAR

uilis.unsyiah.ac.id

An evaluation of animal models for behavioural recovery after brain damage

NARCIS 

ARTS repository - University of Groningen

   University of GroningenAn evaluation of animal models for behavioural recovery after brain damageEijkenboom, Maud Louisa Johanna MariaIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:2001Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Eijkenboom, M. L. J. M. (2001). An evaluation of animal models for behavioural recovery after braindamage. s.n.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 07-06-2022SamenvattingInleidingHersenletsel, te wijten aan neurodegeneratieve ziekten, zoals dementie van het AlzheimerType (DAT), herseninfarkten of trauma, leidt, afhankelrlk van het volume en delocatie van debeschadiging, tot stoornissen in cognitieve processen zoals aandacht, leren en geheugen.De kwaliteit van het leven van patidnten met hersenletsel en hun onmiddell i jke omgevingheeft hier onder te leiden. Helaas zijn er nog geen therapeutica beschikbaar die het herstelvan cognitieve funkties verbeteren en/of versnellen. Het is noodzakeli jk dat de kennis van deprocessen, die zorgen voor een herstel van cognitieve funkties na hersenbeschadigingen,wordt vergroot. Diermodellen, waarin de humane situatie wordt nagebootst, kunnen dezekennis verschaffen. Daarnaast kunnen reoliceerbare n valide diermodellen benut wordenom de effecten van potentidle theraoeutica te testen.In dit proefschrift werd het herstel van cognitieve funkties na hersenbeschadigingenonderzocht in drie verschil lende diermodellen: laesies geinduceerd oor bilaterale injectiesmet het mikrotubuline gif vincristine in de dorsale hippocampus van de rat, laesiesgeinduceerd door bilaterale injecties van het excitotoxine iboteenzuur in de entorhinalecortex van de rat, en laesies geinduceerd oor bilaterale subdurale hematomen (bloedingen)geplaatst boven de sensorimotorische cortex van de rat. Er werd verwacht dat deze drietypen van letsels, die in dit proefschrift werden bestudeerd, tot stoornissen in hetfunctioneren van een bepaald hersensysteem, de hippocampale formatie, zouden leidden.De hippocampale formatie speelt een grote rol bij leer- en geheugenprocessen. Vooral hetruimteli jk leren, gekenmerkt door het navigeren met behulp van een cognitieve landkaart,wordt bij verschil lende diersoorten, zoals duiven, muizen, ratten, apen en mensen, getroffendoor stoornissen in het funktloneren van de hippocampale formatie. Om de cognitieveprestatie/stoornis te meten in ratten met hersenletsel, werd in dit proefschrift de Morriswatertaak, een test voor het ruimteli jke leren (zie blz.7, Fig. 1), benut. In het kort kan deMorris taak als volgt beschreven worden. Een rat wordt losgelaten in een ronde bak metwater. Het dier kri jgt 90 sec de ti jd om een platform te vinden dat 1.5 cm onder het wateroppervlakte is geplaatst. Dit gebeurt vier keer op een dag, vijf dagen lang. Alleen dooraanknopingspunten buiten het bekken te gebruiken, kunnen de dieren naar het platformnavigeren.De modellen werden ge€valueerd naar de graad, de reproduceerbaarheid n het t i jdsverloopvan de cognitieve stoornissen. Het was belangrijk dat de laesies niet tot een completeafwezigheid van het vermogen tot ruimteli jk leren zouden leiden, aangezien dit de kans opeen herstel van de funktie vermindert. Daarnaast is het mogeli jk dat een vervanging van defunktie met nieuw aangeleerde strategiden ertoe leidt dat dit interfereert met de meting vaneen "echt" herstel van funkties. Nadat een stabiele (reproduceerbare) cognitieve stoornismodel was gedtableerd, werd het t i jdsverloop van de stoornissen a beschadiging evolgdom te specificeren of een spontaan herstel optrad of niet. Spontaan herstel zou kunnenaanduiden dat het beschadigde systeem een zekere plasticiteit bezit, waardoor er eenhogere kans is om de processen van herstel te moduleren met behulp van potentidletherapeutica.Samenvatting van resultatenBilaterale inlekties van vincristine in de dorsale hippocampus (Hoofdstuk 2)In een studie van Moseref a/. (1993) werd aangetoond at een beschadiging van het dorsalegedeelte van de hippocampus kan leiden toi een verstoring van hetruimteli jk leren, gemetent o vin de Morris water taak. Er zijn verschil lende methoden om hersenbeschadigingen aan tebrengen. Mechanische methoden van laesioneren, zoals elektrokoagulatie n ablatie,beschadigen iet alleen het doel-hersengebied, maar ook bloedvaten en axonen die door hetdoelgebied heen lopen. Het mikrotubuline gif vincristine is waarschijnli jk een selektieverwerktuig om het doelgebied te beschadigen. Bijvoorbeeld, verscheidene soortenmikrotubuline giften werden succesvol benut om centraal zenuwstelsel letsel op te roependat selektief was voor bepaalde celtypen (Chozick, 1983). Daarnaast hebben anderen latenzien dat hersenletsel opgewekt met vincristine kan leiden tot veranderingen in hetgedragspatroon van dieren (Di Patre ef a/., 1989; Terranova et al , 1994).Injekties van het microtubuline gif vincristine in de dorsale hippocampus leidden tot eensnelle, progressieve n niet selektieve beschadiging van de hersenen. De prestatie in deMorris water taak was of onbeinvloed, 6f volledig verstoord; een partidle stoornis in hetruimteli jk leren kon niet worden venivezenli jkt. Daarnaast verspreidde de schade zich van dedorsale hippocampus naar andere corticale en subcorticale hersengebieden. Deze schadezorgde voor andere gedragsstoornissen, zoals zwemafwijkingen, die met de meting vanruimteli jk leren in de Morris water taak interfereerden.Het is onwaarschijnli jk dat deze methode geschikt is om het herstel van spatieel leren tevolgen en te bestuderen. De rat met laesies opgewekt door vincristine zou daarentegen welvan toepassing kunnen zijn om de effekten van snelle en progressieve hersenschade temodelleren.Bilaterale injekties van iboteenzuur in de entorhinale coftex (Hoofdstuk 3)De leer en geheugen problemen die in een vroeg stadium van de Alzheimer ziekte optreden,gaan samen met een degenerat ie  n deentorh inale cor tex (Braak and Braak,  1991;  Bobinskief a/., 1998). Sommige wetenschappers benutten daarom entorhinaal-cortex-laesies omneurodegeneratie en het effekt daarvan op cognitie in dieren te onderzoeken (Galani el a/.,1998; Hardman et al., 1997).Het excitotoxine iboteenzuur gri jpt aan op de cell ichamen van verschil lende soortenzenuwcellen, wat er toe leidt dat axonen en bloedvaten die door het laesiegebied lopen intaktb l i jven (Guld in and Markowi tsch,  1981,  1982;  Choi  ef  a/ . ,  1988).  lboteenzuur zou eenbetrouwbaar hulpmiddel kunnen zijn om hersenschade te induceren en het gedrag, dat doorhet beschadigde hersengebied gestuurd wordt, te belemmeren.lboteenzuur leidde tot voorspelbare n betrouwbare hersenschade n de daaropvolgendestoornissen in het ruimteli jk navigeren in de Morris taak. Alhoewel de stoornissen partieelwaren, waren ze groot genoeg om de positieve ffekten van cholinesterase-inhibitoren, eengroep farmaka die in de symptomatische therapie van Alzheimer-patidnten wordentoegepast, te bevestigen (L. Spowart, persoonli jke kommunikatie). De stoornissen kondenalleen opgewekt worden na een bilaterale beschadiging van de entorhinale cortex. Eenunilateraal letsel had geen invloed op de navigatie van de ratten in de Morris water taak. Inde eerste twee weken na de operatie werd een gedeelteli jk spontaan herstel van navigatiegevonden. Tussen week 2 en week 18 bleef de stoornis in het navigeren stabiel.De bilaterale injekties van iboteenzuur in de entorhinale cortex resulteerden in eenvoortdurende n partidle stoornis in de orestatie in de Morris water taak.Bilaterale subdurale hematomen boven de sensorimotorische corlicale qebieden(Hoofdstuk 4)De ruimteli jke navigatie afwijkingen die door bilaterale subdurale bloedingen werdenopgewekt, waren partieel en reproduceerbaar. Ook de prestatie van oude ratten werdbeinv loedt  door  de subdurale b loedingen.  Uni la tera le subdurale b loedingen hadden geen ofweinig effekt op het gedrag van ratten in de Morris water taak. Zoals verwacht bij eenbeschadiging van de sensorimotorische cortex werden reflexmatige en aangeleerdesensorimotorische vaardigheden ook getroffen door de unilaterale bloedingen. Dezesensorimotorische stoornissen vertoonden een partieel spontaan herstel. De stoornissen in170het ruimteli jke navigeren herstelden spontaan en zelfs kompleet 8 weken na de operatie. Eennieuwe verslechtering van de prestatie werd'1 8 weken na de operatie gekonstateerd. Dezefasen van verbetering en verslechtering werden vergezeld door fasen van inaktivatie enaktivatie van astrocyten, cellen die verschil lende funkties hebben, zoals bijvoorbeeldopruiming van afgestorven weefsel.Om spontaan herstel van ruimteli jk leren (8 weken) te bestuderen is het subduralebloedingen model een interessant hulpmiddel. Maar ook progressieve hersenstoornissenzouden met dit model kunnen worden bestudeerd omdat eenherverslechterino 18 weken nade operatie werd gezienConclusieSuccesvolle therapiedn ter behandeling van cognitieve stoornissen ten gevolge vanhersenschade zijn nog niet toereikend. Daardoor zijn er een groot aantal patidntenafhankeli jk van de hulp van anderen. Voor het testen van de werking van potentidletherapeutica zijn diermodellen odig die de humane situatie zo goed mogeli jk nabootsenIn dit proefschrift werden drie diermodellen onderzocht naar de graad en de betrouwbaarheidvan cognitieve stoornissen die veroorzaakt werden door hersenletsel, en het wel/nietoptreden van spontaan herstel van deze cognitieve stoornissen.Niet alle modellen voldeden aan onze voorwaarden voor een diermodel voor (spontaan ofook opgewekt) cognitieve funktieherstel na hersenschade. Het vincristine model was in hetgeheel niet geschikt om funktieherstel te meten, omdat de veroozaakte hersenschade zichzeer snel vergrootte, leidend tot een gehele afwezigheid van de kapaciteit om te ontsnappenuit de Morris water taak. In de twee andere modellen, ratten met letsel opgewekt dooriboteenzuur of subdurale hematomen, werden betrouwbare, partidle stoornissen in hetruimteli jke leren geinduceerd. Er waren echter verschil len tussen de modellen met betrekkingtot het wel dan niet optreden van spontaan herstel. Na laesies opgewekt door iboteenzuur,trad er in de 18 weken na de operatie dat in dit proefschrift geobserveerd werd, geenspontaan herstel op. Acht weken na de bilateral subdurale hematomen kon er geen verschilmeer worden geconstateerd tussen hematoom-dieren en controle dieren; een volledigherstel. Echter 18 weken na de hematomen obseryeerden we een hernieuwde verslechteringvan het ruimteli jk leren. Dus, geen van de modellen l iet een kompleet normalisering van hetleergedrag zien. In dit zelfde laboratorium kon een herstel van funkties van ratten metiboteenzuur laesies (L Spowart; persoonli jke kommunikatie) en ratten met subduralehematomen (Gerlach et al., 1998) farmakologisch worden opgewekt. Dit laat zien dat hetoptreden van spontaan herstel niet een voorwaarde is voor het bestuderen van restoratieveeffekten van farmaka na hersenletsel.De rattenmodellen met iboteenzuur en subdurale hematomen zijn nuttige hulpmiddelen bijhet schatten van de therapeutische werking van nieuwe farmaka. Echter, het is moeil i jk tevoorspellen of een therapeutische werking van een substantie in een diermodel,zich ook inde kliniek zal waarmaken omdat wij niet onvoldoende weten welke therapeutischemechanismen het herstel van kognitief funktioneren bij pati€nten met hersenletselbeinvloeden. Omdat de therapeutische status voor de behandeling van patidnten methersenschade, veroorzaakt door traumatische gebeurtenissen of als gevolg vanneurodegeneratieve processen, totnogtoe zeer onbevredigend is, is het noodzakeli jk datdierexperrmentele r sultaten vergeleken worden tussen verschil lende diersoorten, typen vanhersenletsel, en verschil lende laboratoria. Op deze manier kunnen diermodellengeidentif iceerd worden die een hogere voorspellende waarde hebben voor de klinischesituatie

Dutch

University of Groningen

   University of GroningenAn evaluation of animal models for behavioural recovery after brain damageEijkenboom, Maud Louisa Johanna MariaIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:2001Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Eijkenboom, M. L. J. M. (2001). An evaluation of animal models for behavioural recovery after braindamage. Groningen: s.n.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 12-11-2019SamenvattingInleidingHersenletsel, te wijten aan neurodegeneratieve ziekten, zoals dementie van het AlzheimerType (DAT), herseninfarkten of trauma, leidt, afhankelrlk van het volume en delocatie van debeschadiging, tot stoornissen in cognitieve processen zoals aandacht, leren en geheugen.De kwaliteit van het leven van patidnten met hersenletsel en hun onmiddell i jke omgevingheeft hier onder te leiden. Helaas zijn er nog geen therapeutica beschikbaar die het herstelvan cognitieve funkties verbeteren en/of versnellen. Het is noodzakeli jk dat de kennis van deprocessen, die zorgen voor een herstel van cognitieve funkties na hersenbeschadigingen,wordt vergroot. Diermodellen, waarin de humane situatie wordt nagebootst, kunnen dezekennis verschaffen. Daarnaast kunnen reoliceerbare n valide diermodellen benut wordenom de effecten van potentidle theraoeutica te testen.In dit proefschrift werd het herstel van cognitieve funkties na hersenbeschadigingenonderzocht in drie verschil lende diermodellen: laesies geinduceerd oor bilaterale injectiesmet het mikrotubuline gif vincristine in de dorsale hippocampus van de rat, laesiesgeinduceerd door bilaterale injecties van het excitotoxine iboteenzuur in de entorhinalecortex van de rat, en laesies geinduceerd oor bilaterale subdurale hematomen (bloedingen)geplaatst boven de sensorimotorische cortex van de rat. Er werd verwacht dat deze drietypen van letsels, die in dit proefschrift werden bestudeerd, tot stoornissen in hetfunctioneren van een bepaald hersensysteem, de hippocampale formatie, zouden leidden.De hippocampale formatie speelt een grote rol bij leer- en geheugenprocessen. Vooral hetruimteli jk leren, gekenmerkt door het navigeren met behulp van een cognitieve landkaart,wordt bij verschil lende diersoorten, zoals duiven, muizen, ratten, apen en mensen, getroffendoor stoornissen in het funktloneren van de hippocampale formatie. Om de cognitieveprestatie/stoornis te meten in ratten met hersenletsel, werd in dit proefschrift de Morriswatertaak, een test voor het ruimteli jke leren (zie blz.7, Fig. 1), benut. In het kort kan deMorris taak als volgt beschreven worden. Een rat wordt losgelaten in een ronde bak metwater. Het dier kri jgt 90 sec de ti jd om een platform te vinden dat 1.5 cm onder het wateroppervlakte is geplaatst. Dit gebeurt vier keer op een dag, vijf dagen lang. Alleen dooraanknopingspunten buiten het bekken te gebruiken, kunnen de dieren naar het platformnavigeren.De modellen werden ge€valueerd naar de graad, de reproduceerbaarheid n het t i jdsverloopvan de cognitieve stoornissen. Het was belangrijk dat de laesies niet tot een completeafwezigheid van het vermogen tot ruimteli jk leren zouden leiden, aangezien dit de kans opeen herstel van de funktie vermindert. Daarnaast is het mogeli jk dat een vervanging van defunktie met nieuw aangeleerde strategiden ertoe leidt dat dit interfereert met de meting vaneen "echt" herstel van funkties. Nadat een stabiele (reproduceerbare) cognitieve stoornismodel was gedtableerd, werd het t i jdsverloop van de stoornissen a beschadiging evolgdom te specificeren of een spontaan herstel optrad of niet. Spontaan herstel zou kunnenaanduiden dat het beschadigde systeem een zekere plasticiteit bezit, waardoor er eenhogere kans is om de processen van herstel te moduleren met behulp van potentidletherapeutica.Samenvatting van resultatenBilaterale inlekties van vincristine in de dorsale hippocampus (Hoofdstuk 2)In een studie van Moseref a/. (1993) werd aangetoond at een beschadiging van het dorsalegedeelte van de hippocampus kan leiden toi een verstoring van hetruimteli jk leren, gemetent o vin de Morris water taak. Er zijn verschil lende methoden om hersenbeschadigingen aan tebrengen. Mechanische methoden van laesioneren, zoals elektrokoagulatie n ablatie,beschadigen iet alleen het doel-hersengebied, maar ook bloedvaten en axonen die door hetdoelgebied heen lopen. Het mikrotubuline gif vincristine is waarschijnli jk een selektieverwerktuig om het doelgebied te beschadigen. Bijvoorbeeld, verscheidene soortenmikrotubuline giften werden succesvol benut om centraal zenuwstelsel letsel op te roependat selektief was voor bepaalde celtypen (Chozick, 1983). Daarnaast hebben anderen latenzien dat hersenletsel opgewekt met vincristine kan leiden tot veranderingen in hetgedragspatroon van dieren (Di Patre ef a/., 1989; Terranova et al , 1994).Injekties van het microtubuline gif vincristine in de dorsale hippocampus leidden tot eensnelle, progressieve n niet selektieve beschadiging van de hersenen. De prestatie in deMorris water taak was of onbeinvloed, 6f volledig verstoord; een partidle stoornis in hetruimteli jk leren kon niet worden venivezenli jkt. Daarnaast verspreidde de schade zich van dedorsale hippocampus naar andere corticale en subcorticale hersengebieden. Deze schadezorgde voor andere gedragsstoornissen, zoals zwemafwijkingen, die met de meting vanruimteli jk leren in de Morris water taak interfereerden.Het is onwaarschijnli jk dat deze methode geschikt is om het herstel van spatieel leren tevolgen en te bestuderen. De rat met laesies opgewekt door vincristine zou daarentegen welvan toepassing kunnen zijn om de effekten van snelle en progressieve hersenschade temodelleren.Bilaterale injekties van iboteenzuur in de entorhinale coftex (Hoofdstuk 3)De leer en geheugen problemen die in een vroeg stadium van de Alzheimer ziekte optreden,gaan samen met een degenerat ie  n deentorh inale cor tex (Braak and Braak,  1991;  Bobinskief a/., 1998). Sommige wetenschappers benutten daarom entorhinaal-cortex-laesies omneurodegeneratie en het effekt daarvan op cognitie in dieren te onderzoeken (Galani el a/.,1998; Hardman et al., 1997).Het excitotoxine iboteenzuur gri jpt aan op de cell ichamen van verschil lende soortenzenuwcellen, wat er toe leidt dat axonen en bloedvaten die door het laesiegebied lopen intaktb l i jven (Guld in and Markowi tsch,  1981,  1982;  Choi  ef  a/ . ,  1988).  lboteenzuur zou eenbetrouwbaar hulpmiddel kunnen zijn om hersenschade te induceren en het gedrag, dat doorhet beschadigde hersengebied gestuurd wordt, te belemmeren.lboteenzuur leidde tot voorspelbare n betrouwbare hersenschade n de daaropvolgendestoornissen in het ruimteli jk navigeren in de Morris taak. Alhoewel de stoornissen partieelwaren, waren ze groot genoeg om de positieve ffekten van cholinesterase-inhibitoren, eengroep farmaka die in de symptomatische therapie van Alzheimer-patidnten wordentoegepast, te bevestigen (L. Spowart, persoonli jke kommunikatie). De stoornissen kondenalleen opgewekt worden na een bilaterale beschadiging van de entorhinale cortex. Eenunilateraal letsel had geen invloed op de navigatie van de ratten in de Morris water taak. Inde eerste twee weken na de operatie werd een gedeelteli jk spontaan herstel van navigatiegevonden. Tussen week 2 en week 18 bleef de stoornis in het navigeren stabiel.De bilaterale injekties van iboteenzuur in de entorhinale cortex resulteerden in eenvoortdurende n partidle stoornis in de orestatie in de Morris water taak.Bilaterale subdurale hematomen boven de sensorimotorische corlicale qebieden(Hoofdstuk 4)De ruimteli jke navigatie afwijkingen die door bilaterale subdurale bloedingen werdenopgewekt, waren partieel en reproduceerbaar. Ook de prestatie van oude ratten werdbeinv loedt  door  de subdurale b loedingen.  Uni la tera le subdurale b loedingen hadden geen ofweinig effekt op het gedrag van ratten in de Morris water taak. Zoals verwacht bij eenbeschadiging van de sensorimotorische cortex werden reflexmatige en aangeleerdesensorimotorische vaardigheden ook getroffen door de unilaterale bloedingen. Dezesensorimotorische stoornissen vertoonden een partieel spontaan herstel. De stoornissen in170het ruimteli jke navigeren herstelden spontaan en zelfs kompleet 8 weken na de operatie. Eennieuwe verslechtering van de prestatie werd'1 8 weken na de operatie gekonstateerd. Dezefasen van verbetering en verslechtering werden vergezeld door fasen van inaktivatie enaktivatie van astrocyten, cellen die verschil lende funkties hebben, zoals bijvoorbeeldopruiming van afgestorven weefsel.Om spontaan herstel van ruimteli jk leren (8 weken) te bestuderen is het subduralebloedingen model een interessant hulpmiddel. Maar ook progressieve hersenstoornissenzouden met dit model kunnen worden bestudeerd omdat eenherverslechterino 18 weken nade operatie werd gezienConclusieSuccesvolle therapiedn ter behandeling van cognitieve stoornissen ten gevolge vanhersenschade zijn nog niet toereikend. Daardoor zijn er een groot aantal patidntenafhankeli jk van de hulp van anderen. Voor het testen van de werking van potentidletherapeutica zijn diermodellen odig die de humane situatie zo goed mogeli jk nabootsenIn dit proefschrift werden drie diermodellen onderzocht naar de graad en de betrouwbaarheidvan cognitieve stoornissen die veroorzaakt werden door hersenletsel, en het wel/nietoptreden van spontaan herstel van deze cognitieve stoornissen.Niet alle modellen voldeden aan onze voorwaarden voor een diermodel voor (spontaan ofook opgewekt) cognitieve funktieherstel na hersenschade. Het vincristine model was in hetgeheel niet geschikt om funktieherstel te meten, omdat de veroozaakte hersenschade zichzeer snel vergrootte, leidend tot een gehele afwezigheid van de kapaciteit om te ontsnappenuit de Morris water taak. In de twee andere modellen, ratten met letsel opgewekt dooriboteenzuur of subdurale hematomen, werden betrouwbare, partidle stoornissen in hetruimteli jke leren geinduceerd. Er waren echter verschil len tussen de modellen met betrekkingtot het wel dan niet optreden van spontaan herstel. Na laesies opgewekt door iboteenzuur,trad er in de 18 weken na de operatie dat in dit proefschrift geobserveerd werd, geenspontaan herstel op. Acht weken na de bilateral subdurale hematomen kon er geen verschilmeer worden geconstateerd tussen hematoom-dieren en controle dieren; een volledigherstel. Echter 18 weken na de hematomen obseryeerden we een hernieuwde verslechteringvan het ruimteli jk leren. Dus, geen van de modellen l iet een kompleet normalisering van hetleergedrag zien. In dit zelfde laboratorium kon een herstel van funkties van ratten metiboteenzuur laesies (L Spowart; persoonli jke kommunikatie) en ratten met subduralehematomen (Gerlach et al., 1998) farmakologisch worden opgewekt. Dit laat zien dat hetoptreden van spontaan herstel niet een voorwaarde is voor het bestuderen van restoratieveeffekten van farmaka na hersenletsel.De rattenmodellen met iboteenzuur en subdurale hematomen zijn nuttige hulpmiddelen bijhet schatten van de therapeutische werking van nieuwe farmaka. Echter, het is moeil i jk tevoorspellen of een therapeutische werking van een substantie in een diermodel,zich ook inde kliniek zal waarmaken omdat wij niet onvoldoende weten welke therapeutischemechanismen het herstel van kognitief funktioneren bij pati€nten met hersenletselbeinvloeden. Omdat de therapeutische status voor de behandeling van patidnten methersenschade, veroorzaakt door traumatische gebeurtenissen of als gevolg vanneurodegeneratieve processen, totnogtoe zeer onbevredigend is, is het noodzakeli jk datdierexperrmentele r sultaten vergeleken worden tussen verschil lende diersoorten, typen vanhersenletsel, en verschil lende laboratoria. Op deze manier kunnen diermodellengeidentif iceerd worden die een hogere voorspellende waarde hebben voor de klinischesituatie

Eijkenboom, Maud Louisa Johanna Maria,

University of Groningen Digital Archive

   University of GroningenAn evaluation of animal models for behavioural recovery after brain damageEijkenboom, Maud Louisa Johanna MariaIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:2001Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Eijkenboom, M. L. J. M. (2001). An evaluation of animal models for behavioural recovery after braindamage. s.n.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 09-09-2023SamenvattingInleidingHersenletsel, te wijten aan neurodegeneratieve ziekten, zoals dementie van het AlzheimerType (DAT), herseninfarkten of trauma, leidt, afhankelrlk van het volume en delocatie van debeschadiging, tot stoornissen in cognitieve processen zoals aandacht, leren en geheugen.De kwaliteit van het leven van patidnten met hersenletsel en hun onmiddell i jke omgevingheeft hier onder te leiden. Helaas zijn er nog geen therapeutica beschikbaar die het herstelvan cognitieve funkties verbeteren en/of versnellen. Het is noodzakeli jk dat de kennis van deprocessen, die zorgen voor een herstel van cognitieve funkties na hersenbeschadigingen,wordt vergroot. Diermodellen, waarin de humane situatie wordt nagebootst, kunnen dezekennis verschaffen. Daarnaast kunnen reoliceerbare n valide diermodellen benut wordenom de effecten van potentidle theraoeutica te testen.In dit proefschrift werd het herstel van cognitieve funkties na hersenbeschadigingenonderzocht in drie verschil lende diermodellen: laesies geinduceerd oor bilaterale injectiesmet het mikrotubuline gif vincristine in de dorsale hippocampus van de rat, laesiesgeinduceerd door bilaterale injecties van het excitotoxine iboteenzuur in de entorhinalecortex van de rat, en laesies geinduceerd oor bilaterale subdurale hematomen (bloedingen)geplaatst boven de sensorimotorische cortex van de rat. Er werd verwacht dat deze drietypen van letsels, die in dit proefschrift werden bestudeerd, tot stoornissen in hetfunctioneren van een bepaald hersensysteem, de hippocampale formatie, zouden leidden.De hippocampale formatie speelt een grote rol bij leer- en geheugenprocessen. Vooral hetruimteli jk leren, gekenmerkt door het navigeren met behulp van een cognitieve landkaart,wordt bij verschil lende diersoorten, zoals duiven, muizen, ratten, apen en mensen, getroffendoor stoornissen in het funktloneren van de hippocampale formatie. Om de cognitieveprestatie/stoornis te meten in ratten met hersenletsel, werd in dit proefschrift de Morriswatertaak, een test voor het ruimteli jke leren (zie blz.7, Fig. 1), benut. In het kort kan deMorris taak als volgt beschreven worden. Een rat wordt losgelaten in een ronde bak metwater. Het dier kri jgt 90 sec de ti jd om een platform te vinden dat 1.5 cm onder het wateroppervlakte is geplaatst. Dit gebeurt vier keer op een dag, vijf dagen lang. Alleen dooraanknopingspunten buiten het bekken te gebruiken, kunnen de dieren naar het platformnavigeren.De modellen werden ge€valueerd naar de graad, de reproduceerbaarheid n het t i jdsverloopvan de cognitieve stoornissen. Het was belangrijk dat de laesies niet tot een completeafwezigheid van het vermogen tot ruimteli jk leren zouden leiden, aangezien dit de kans opeen herstel van de funktie vermindert. Daarnaast is het mogeli jk dat een vervanging van defunktie met nieuw aangeleerde strategiden ertoe leidt dat dit interfereert met de meting vaneen "echt" herstel van funkties. Nadat een stabiele (reproduceerbare) cognitieve stoornismodel was gedtableerd, werd het t i jdsverloop van de stoornissen a beschadiging evolgdom te specificeren of een spontaan herstel optrad of niet. Spontaan herstel zou kunnenaanduiden dat het beschadigde systeem een zekere plasticiteit bezit, waardoor er eenhogere kans is om de processen van herstel te moduleren met behulp van potentidletherapeutica.Samenvatting van resultatenBilaterale inlekties van vincristine in de dorsale hippocampus (Hoofdstuk 2)In een studie van Moseref a/. (1993) werd aangetoond at een beschadiging van het dorsalegedeelte van de hippocampus kan leiden toi een verstoring van hetruimteli jk leren, gemetent o vin de Morris water taak. Er zijn verschil lende methoden om hersenbeschadigingen aan tebrengen. Mechanische methoden van laesioneren, zoals elektrokoagulatie n ablatie,beschadigen iet alleen het doel-hersengebied, maar ook bloedvaten en axonen die door hetdoelgebied heen lopen. Het mikrotubuline gif vincristine is waarschijnli jk een selektieverwerktuig om het doelgebied te beschadigen. Bijvoorbeeld, verscheidene soortenmikrotubuline giften werden succesvol benut om centraal zenuwstelsel letsel op te roependat selektief was voor bepaalde celtypen (Chozick, 1983). Daarnaast hebben anderen latenzien dat hersenletsel opgewekt met vincristine kan leiden tot veranderingen in hetgedragspatroon van dieren (Di Patre ef a/., 1989; Terranova et al , 1994).Injekties van het microtubuline gif vincristine in de dorsale hippocampus leidden tot eensnelle, progressieve n niet selektieve beschadiging van de hersenen. De prestatie in deMorris water taak was of onbeinvloed, 6f volledig verstoord; een partidle stoornis in hetruimteli jk leren kon niet worden venivezenli jkt. Daarnaast verspreidde de schade zich van dedorsale hippocampus naar andere corticale en subcorticale hersengebieden. Deze schadezorgde voor andere gedragsstoornissen, zoals zwemafwijkingen, die met de meting vanruimteli jk leren in de Morris water taak interfereerden.Het is onwaarschijnli jk dat deze methode geschikt is om het herstel van spatieel leren tevolgen en te bestuderen. De rat met laesies opgewekt door vincristine zou daarentegen welvan toepassing kunnen zijn om de effekten van snelle en progressieve hersenschade temodelleren.Bilaterale injekties van iboteenzuur in de entorhinale coftex (Hoofdstuk 3)De leer en geheugen problemen die in een vroeg stadium van de Alzheimer ziekte optreden,gaan samen met een degenerat ie  n deentorh inale cor tex (Braak and Braak,  1991;  Bobinskief a/., 1998). Sommige wetenschappers benutten daarom entorhinaal-cortex-laesies omneurodegeneratie en het effekt daarvan op cognitie in dieren te onderzoeken (Galani el a/.,1998; Hardman et al., 1997).Het excitotoxine iboteenzuur gri jpt aan op de cell ichamen van verschil lende soortenzenuwcellen, wat er toe leidt dat axonen en bloedvaten die door het laesiegebied lopen intaktb l i jven (Guld in and Markowi tsch,  1981,  1982;  Choi  ef  a/ . ,  1988).  lboteenzuur zou eenbetrouwbaar hulpmiddel kunnen zijn om hersenschade te induceren en het gedrag, dat doorhet beschadigde hersengebied gestuurd wordt, te belemmeren.lboteenzuur leidde tot voorspelbare n betrouwbare hersenschade n de daaropvolgendestoornissen in het ruimteli jk navigeren in de Morris taak. Alhoewel de stoornissen partieelwaren, waren ze groot genoeg om de positieve ffekten van cholinesterase-inhibitoren, eengroep farmaka die in de symptomatische therapie van Alzheimer-patidnten wordentoegepast, te bevestigen (L. Spowart, persoonli jke kommunikatie). De stoornissen kondenalleen opgewekt worden na een bilaterale beschadiging van de entorhinale cortex. Eenunilateraal letsel had geen invloed op de navigatie van de ratten in de Morris water taak. Inde eerste twee weken na de operatie werd een gedeelteli jk spontaan herstel van navigatiegevonden. Tussen week 2 en week 18 bleef de stoornis in het navigeren stabiel.De bilaterale injekties van iboteenzuur in de entorhinale cortex resulteerden in eenvoortdurende n partidle stoornis in de orestatie in de Morris water taak.Bilaterale subdurale hematomen boven de sensorimotorische corlicale qebieden(Hoofdstuk 4)De ruimteli jke navigatie afwijkingen die door bilaterale subdurale bloedingen werdenopgewekt, waren partieel en reproduceerbaar. Ook de prestatie van oude ratten werdbeinv loedt  door  de subdurale b loedingen.  Uni la tera le subdurale b loedingen hadden geen ofweinig effekt op het gedrag van ratten in de Morris water taak. Zoals verwacht bij eenbeschadiging van de sensorimotorische cortex werden reflexmatige en aangeleerdesensorimotorische vaardigheden ook getroffen door de unilaterale bloedingen. Dezesensorimotorische stoornissen vertoonden een partieel spontaan herstel. De stoornissen in170het ruimteli jke navigeren herstelden spontaan en zelfs kompleet 8 weken na de operatie. Eennieuwe verslechtering van de prestatie werd'1 8 weken na de operatie gekonstateerd. Dezefasen van verbetering en verslechtering werden vergezeld door fasen van inaktivatie enaktivatie van astrocyten, cellen die verschil lende funkties hebben, zoals bijvoorbeeldopruiming van afgestorven weefsel.Om spontaan herstel van ruimteli jk leren (8 weken) te bestuderen is het subduralebloedingen model een interessant hulpmiddel. Maar ook progressieve hersenstoornissenzouden met dit model kunnen worden bestudeerd omdat eenherverslechterino 18 weken nade operatie werd gezienConclusieSuccesvolle therapiedn ter behandeling van cognitieve stoornissen ten gevolge vanhersenschade zijn nog niet toereikend. Daardoor zijn er een groot aantal patidntenafhankeli jk van de hulp van anderen. Voor het testen van de werking van potentidletherapeutica zijn diermodellen odig die de humane situatie zo goed mogeli jk nabootsenIn dit proefschrift werden drie diermodellen onderzocht naar de graad en de betrouwbaarheidvan cognitieve stoornissen die veroorzaakt werden door hersenletsel, en het wel/nietoptreden van spontaan herstel van deze cognitieve stoornissen.Niet alle modellen voldeden aan onze voorwaarden voor een diermodel voor (spontaan ofook opgewekt) cognitieve funktieherstel na hersenschade. Het vincristine model was in hetgeheel niet geschikt om funktieherstel te meten, omdat de veroozaakte hersenschade zichzeer snel vergrootte, leidend tot een gehele afwezigheid van de kapaciteit om te ontsnappenuit de Morris water taak. In de twee andere modellen, ratten met letsel opgewekt dooriboteenzuur of subdurale hematomen, werden betrouwbare, partidle stoornissen in hetruimteli jke leren geinduceerd. Er waren echter verschil len tussen de modellen met betrekkingtot het wel dan niet optreden van spontaan herstel. Na laesies opgewekt door iboteenzuur,trad er in de 18 weken na de operatie dat in dit proefschrift geobserveerd werd, geenspontaan herstel op. Acht weken na de bilateral subdurale hematomen kon er geen verschilmeer worden geconstateerd tussen hematoom-dieren en controle dieren; een volledigherstel. Echter 18 weken na de hematomen obseryeerden we een hernieuwde verslechteringvan het ruimteli jk leren. Dus, geen van de modellen l iet een kompleet normalisering van hetleergedrag zien. In dit zelfde laboratorium kon een herstel van funkties van ratten metiboteenzuur laesies (L Spowart; persoonli jke kommunikatie) en ratten met subduralehematomen (Gerlach et al., 1998) farmakologisch worden opgewekt. Dit laat zien dat hetoptreden van spontaan herstel niet een voorwaarde is voor het bestuderen van restoratieveeffekten van farmaka na hersenletsel.De rattenmodellen met iboteenzuur en subdurale hematomen zijn nuttige hulpmiddelen bijhet schatten van de therapeutische werking van nieuwe farmaka. Echter, het is moeil i jk tevoorspellen of een therapeutische werking van een substantie in een diermodel,zich ook inde kliniek zal waarmaken omdat wij niet onvoldoende weten welke therapeutischemechanismen het herstel van kognitief funktioneren bij pati€nten met hersenletselbeinvloeden. Omdat de therapeutische status voor de behandeling van patidnten methersenschade, veroorzaakt door traumatische gebeurtenissen of als gevolg vanneurodegeneratieve processen, totnogtoe zeer onbevredigend is, is het noodzakeli jk datdierexperrmentele r sultaten vergeleken worden tussen verschil lende diersoorten, typen vanhersenletsel, en verschil lende laboratoria. Op deze manier kunnen diermodellengeidentif iceerd worden die een hogere voorspellende waarde hebben voor de klinischesituatie

An evaluation of animal models for behavioural recovery after brain damage

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

uilis.unsyiah.ac.id

NARCIS

ARTS repository - University of Groningen

University of Groningen

University of Groningen Digital Archive

ARTS repository - University of Groningen