Hans Seyle constateerde als student medicijnen in de jaren dertig al dat ziektes met uiteenlopende oorzaken vaak vergezeld gaan van dezelfde symptomen, zoals een verhoogde lichaamstemperatuur als mede een gebrek aan eetlust en ambitie. Het is echter pas kort geleden dat de factoren verantwoordelijk voor deze symptomen zijn ontdekt. Toediening van cytokines, oorspronkelijk beschreven als boodschapper molekulen tussen witte bloedcellen, zoals interleukine-1B, interleukine-6 en tumor necrois factor, heeft koorts, anorexie, afgifte van cortisol of corticosterone en depressie-achtige veranderingen in gedrag tot gevolg. Deze
symptomen hebben naar alle waarschijnlijkheid een belangrijke rol gespeeld in het overleven van infecties gedurende de evolutie, omdat uit dierexperimenteel ondezoek blijkt dat het tegengaan van koorts of anorexie sterfte na een bacteriële infectie verhoogt. ....

Zie: Samenvatting

Konsman, Jan Pieter,

Konsman, Jan Pieter

ARTS repository - University of Groningen

   University of GroningenImmune-to-brain communication. A functional neuroanatomical approach.Konsman, Jan PieterIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:2000Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Konsman, J. P. (2000). Immune-to-brain communication. A functional neuroanatomical approach. s.n.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 07-06-2022Hans Seyle constateerde als str.rdent medicijnen in de jaren dertig al dat ziektes metuiteenlopende oozaken vaak vergezeld gaan van dezelfde symptomen, zoals een verhoogdelichaamstemperatuur alsmede een gebrek aan eetlust en ambitie. Het is echter pas kortgeleden dat de factoren verantwoordelijk voor deze symptomen zijn ontdeK. Toediening vanrytokines, oorspronkelijk beschreven als boodschapper molekulen tussen witte bloedcellen,zoals interleukine-l8, interleukine-6 en tumor necrois factor, heeft koorts, anorexie, afgiftevan cortisol of corticosterone n depressie-achtige v randeringen in gedrag tot gevolg. Dezesymptomen hebben naar alle waarsch'rjnlijkheid en belangrijke rol gespeeld in het overlevenvan infecties gedurende de evolutie, omdat uit dierexperimenteel ondezoek blijK dat hettegengaan van koorts of anorexie sterfte na een bacteriële infectie verhoogt.Elke graad koorg betekent echter een verhoging ran het metabolisme met 13oó. Daareen organisme na infectie anorexie vertoon! dienen de energiereserves van het organismegemobiliseerd te worden, onder andere via de afgifte van corticosteron of cortisol. Aan deandere kant dient warmteverlies door gedragsmatige activiteit tot een minimum beperK bblijven. De depressie-achtige v randeringen i gedng na infectie of toediening van cytokinesdraagt op dee manier bij aan een verhoogde lichaamstemperatuur. De inductie van koorb,anorexie, corticosteroiden en depressie-achtige v randeringen in gedrag door cytokineslijken dus adaptatieve responsen te zijn tijdens acute infectie. Er bestaan echter een aanblziektebeelden tÍjdens welke deze responsen chronisch optreden. Chronische virus infecties,maar ook arthritis en mulËple sclerosis gaan vaak gepaard met depressie n dit heeft zdËgeleid tot een aparte diagnose "depressie als gevolg van een medische conditie" in de D5Í'$IV criteria. Chronische verhoging van het metabolisme tesamen met anoro<ie in patièhtsnmet kanker en AIDS is geassocieerd met verhoogde cytokine spiegels in plasma en leídt btuisutting en zelft sterfte. Een beter inzicht in de de manier waarop cytokinesanorode, cofticosteroild afgifte en depressie-achtige v randeringen in gedngis dus van zowelfundamenteel wetenschappelijk als klinisch belang.Electroffsiologische experimenten eind jaren tachtig tonen aan dat interleukinel8activiteit verandert van temperatuur-gevoelige n uronen in de pre-optische hypofialamcvan neuronen in de neuro-endocriene hypothalamus. Deze bevindingen werden enkelelater bevestigd gebruikmakende van de inductie van het "immediate early gene" c-FCcellulaire activatie merker. Dit suggereert dat koorB en afgifte van corticosteroÏdslgevolg zijn van de effecten rnn interleukine-lfi op het functioneren wn hetzenuwstelsel n geeft aanleiding tot de fundamentele vraag hoe het doorimmuun cellen afgegeven interleukine-lB neuronen in de hersenen kan beïnvloeden.Het bestaan van de bloed_herstzenuwstelsef van grote en hydrofielwaarop interleukine-lB het functbeinvloeden, is via aangril.pen op slorganen. Dit zil.n kleine organen inbanière bestaat. Een dergelijke metcírculerend angiotensine II op vochtczijn in circumvenbiculaire organen, bop celfen die deel uitmaken van het bi18 niet direct het functioneren van neverklaring voor de effecten van iínterleukine-lB kleine lipofiele molekubloed-hersen banière kunnen passerefmaken de tot zover gebruikte ogeritegen deze hypothese voorlopig onmrwerd in hoofistuk lgevoerd.Dit proeÊchrift beschrijft de studieinterleukine-lB het centraaf zenuwstes(het functioneren van hersenen ook bperifere sensore zenuweindigingen. Chvezadiging na voedselopname middelsop vagale zenuweindigingen. Gezien helagafe zenuw ontvangt en een groot aalB kunnen aanmaken, werd in dit proebinterleukine-lB op neuronen in de hersereen rol van de vagale zenuw in de commwerden in hoodstuk 2 besprokeorganen, maar ook deis een orgaan in de hersenventrilfunctionele bloed_hersen baniènin dit proeÊchrift, bebeft danin de hersenen na detectie van eeorganen choroide plo<uIn tegenstelling tot koorts en de afgiflde pre-optische en neuro-endocrienearen dertig al dat ziektes metrymptomen, zoals een verhoogdeambitie. Het is echter pas kortmen zijn ontdekt. Toediening rranrlekulen tussen witte bloedcellen,r, heeft koorts, anoro<ie, afgifterÍngen in gedrag tot gevolg. Dezerijke rol gespeeld in het overlevenimenteel ondezoek blijkt dat hetinfectie verhoogt.het metabolisme met L3o/o. Daarnergiereserves van het organismen cofticosteron of cortisol. Aan deviteit tot een minimum beperkt tenfectr-e of toediening van cytokinesnperafuur. De inductie van koorts,ringen in gedrag door cytokinesctie. Er bestaan echter een aantalfeden. Chronische virus infecties,d met depressie en dit heeft zelÊen medische conditie,, in de DSM-samen met anorexie in patiëntenine spiegels in plasma en leidt totmanier waarop cytokines koorts,eringen in gedrag bewerkstelligenr belang.onen aan dat interleukine.lB dede pre'optische hypothalamus enbevindingen werden enkele jaren'immediate early gene,, c-Fos alsafgifte van corticosteroiUen het: functioneren van het centraalaag hoe het door phagocltairersenen kan beihvloeden.Het bestaan van de bloed-hersen barrière verhindert het binnentreden van het centraalzenuwstelsel van grote en hydrofiele peptides, zoals interleukine-lB' Een van de manierenwaarop interleukine-lB het functioneren van het centraal zenuwstesel zou kunnenbeihvloeden, is via aangrijpen op specifeke receptoren op neuronen in circumventriculaireorganen. Dit z'rjn kleine organen in het midden van de hersenen waar geen bloed-hersenbarrière bestaat. Een dergelijke mechanisme is ontdekt voor de stimulerende invloed vancirculerend angiotensine II op vochtopname. Alhoewel interleukine-l receptoren beschrevenzijn in circumventriculaire organen, bevinden deze zich, net als in de rest van de hersenen'op cellen die deel uitmaken van het bloedvatstelsel. Dit betekent dat circulerend interleukine-lB niet direct het functioneren van neuronen in de hersenen kan beinvloeden' Een mogelijkeverklaring voor de effecten van interleukine-l$ op het centraal zenuwstelsel is datinterleukine-lB kleine lipofiele molekulen als prostaglandines induceert die op hun beurt debloed-hersen banière kunnen passeren. Hoewel een dergel'rjk mechanisme zeker mogelijk is,maken de tot zover gebruilGe o<perimentele methoden een definitieve uitspraak voor oftegen deze hypothese voorlopig onmogel'rjk. Een uitgebreidere discussie omtrent dit puntwerd in hoofstuk lgevoerd.Dit proeÊchrift beschrijft de studie van een tweetal altematieve mechanismen via welkeinterleukine-lB het centraal zenuwstesel zou kunnen beïnvloeden. Perifere peptides kunnenhet functioneren van hersenen ook beïnvloeden door aan te grijpen op receptoren opDerifere sensore zenuweindigingen. Cholecystokinine, b'rjvoorbeeld, geeft een gevoel vanvezadiging na voedselopname middels activatie van cholerystokinine receptoren aanwezigop vagale zenuweindigingen. Gezien het feit dat de lever een belangrijke aftakking van devagale zenuw onwangt en een groot aantal phagorytaire cellen bevat die snel interleukine-18 kunnen aanmaken, werd in dit proefschrift de rol van de vagale zenuw in de effecten vaninterleukine-lB op neuronen in de hersenen bestudeerd. De meest recente argumenten vooreen rol van de vagale zenuw in de communicatie van het immuunsysteem naar de hersenenwerden in hoodstuk 2 besproken. Andezijds bevatten de bovengenoemdecircumcentriculaire organen, maar ook de choroiiCe plexus, phagorytaire cellen' De choroldeplexus is een orgaan in de hersenventrikel dat de hersenvloeistof produceert en eveneensgeen functionele bloed-hersen banière bevat. Een tweede alternatief mechanisme,bestudeerd in dit proeÊchrift, betreft dan ook de lokale inductie en difftrsie van interleukine-18 in de hersenen na detectie van een infectieus agens door phagocytaire cellen incircumventriculaire organen choroirde plexus.In tegenstelling tot koorts en de afgifte van corticosteroilden, die worden gecontroleerddoor de pre-optische n neuro-endocriene hypothalamus, is in het geheel niet bekend welke190 191hersenstructuren een rol spelen in de depressie-achtige v randeringen in gedrag na infectie'Een ander doel van dit proeftchrift was daarom inzicht te verkrijgen in de centraal neryeuzestructuren betrokken bij de depressie-achtige veranderingen i  gedrag. In alle o<perimentenbeschreven in dit proefschrift werd lipopolysaccharide afl<omstig van de celmembraan van f.C-olí toegediend in de buikholte van Wistar ratten om infectie te simuleren. Dit molekuulinduceert de aanmaak en afgifte van interleukine-lB, interleukine-6 en tumor necrose factoren resulteert in koorts, afgifte van cofticosteron, anorexie en depressie-achtigeveranderingen i gedrag.Hoofdstuk 3 beschreef de inductie van de activatie merker c-Fos en interleukine-l8 inde hersenen na perifere toediening van lipopolysaccharide. Twee uur na injectie vanlipopolysccharide in de buikholte werd c-Fos gevonden in die structuren die een neuronalepqectie ontvangen van de nucleus tractus solitarius. Deze stucfuur in de hersenstamonryangt op zijn beurt het grootste deel van de projecties van de vagale zenuw. De vagalezenuw lijkt dus een snelle communicaUe route van het immuun systeem naar de hersenen tevormen. Interleukine-lB immunoreactiviteit werd twee uur na lipopolysaccharide injectiegevonden in phagoqftaire cellen in circumventriculaire organen en choroiUe plo<us. In dezeorganen werd echter op dat tijdstip geen c-Fos of mRNA coderend voor induceerbare N0synthase, een en4/m dat door interleukine-lB geïnduceerd kan worden, gevonden. Dit wijsterop dat twee uur na lipopolysaccharide to diening in de buikholte intedeukne-lB aanwezigis in de hersenen, maar nog niet bioactief is. Acht uur na lipopolysaccharide injectie werdzowel c-Fos als mRNA coderend voor Índuceerbare NO synthase waargenomen icircumventriculaire organen en choroiUe plo<us. Dit suggereert dat diffusie van interleukine18 vanuit circumventriculaire organen en de choroilde plexus naar hersenweefuel pas naenkele uren een rol zou kunnen spelen in de communicatie van het immuun systeem naar dehersenen.In hoofdstuk 4 werd de hypothese getest dat de vagale zenuw een snellecommunicatieroute van het immuunsysteem naar de hersenen vormt. Hiertoe werd dezezenuw in de buikholte onder het diafragma doorgesneden, Het bleek dat c-Fos inductie in denucleus tractus solitarius, neuro-endocriene n pre-optische hypothalamus alsmede inlimbische structuren als de centrale amygdala en de bed nucleus twee uur na toediening lEnlipopolysaccharide niet meer optrad. Bovendien waren de depressie-achtige v randeringen ingedrag, gemeten aan de reductie in sociale interacties, na lipopolysaccharide of interleukine18 toediening in de dieren in welke de vagale zenuw was doorgesneden belangrijkverminderd. De koortsrespons na lipopolysaccharide of interleukine-lB toediening was echterniet veranderd na sectie van de vagale zenuw en ging vergezeld van de inductie van eenprostaglandíne synthetiserend engebied, het organum vasculosunvagale zenuw verantwoordelijkhersenstructuren en depressie-acllipopolysaccharide, maar geen rol :In hoodstuk 5 werd de dilherenweefsel gesimuleerd door o<dienen. Het bleek dat interleukir:vervolgens het hersenweefsel birBovendien activeerde interleukine-neuro-endocriene hypothalamus eninterleukine-18 in de cerebrospinhersenweefsel n verscheidene struvan lipopolysaccharide.De hypothese dat diffilsiecircumventriculaire organen en chorcommunicatie van het immuunsyshoofdstuk 6. Daaftoe werd, nainterleukine-l receptor antagonist 1receptor antagonist is een van natun1 met zijn receptor verhindert. De elantagonist in de laterale ventrikel opachtige veranderingen in gedrag tvervolgens bestudeerd. Omdat in hooorganen en choroid plexus pas na erantagonist vier uur na lipopolpacchantagonist in de laterale ventrikel venen blokkeerde c-Fos inductie in de <lipopolysaccharide ín de buikholte.inductie in andere structuren waren oin circumventriculaire organen en chospeelt dus een rol in de activatveranderíngen i  gedrag na toedieningdat de centrale amygdala en bed nuclveranderingen i  gedrag tijdens een int192nderingen in gedrag na infecUe.:rkijgen in de centraal nennrqiin gedrag. In alle o<perimenbntstig van de celmembraan rlian Eectie te simuleren. Dit molekur.d:ukine-6 en fumor necrose factoranorexie en depressie_achtigenerker c-Fos en interleukine-lg inride. Twee uur na injectie vandie sbucturen die een neuronaleDeze stuctuur in de hersenstams van de rragale zenuw. De vagalenuun systeem naar de hersenen teuur na lipopolysaccharide injectieFnen en choroiUe plo<us. In deze\ coderend voor induceerbare NOJ kan worden, gevonden. Dit wistruikholte interleukine-lB aanweziga lipopolysaccharide injectie werdNO synthase waargenomen inreert dat diffilsie van interleukine.orus naar hersenweeÊel pas navan het immuun q/steem naar dede vagale zenuw een snellerenen vormt. Hiertoe werd dezeïet bleek dat c-Fos inductie in desche hypothalamus alsmede in:leus twee uur na toediening vanpressie-achtige veranderingen inpopolpaccharide of interleukin+was doorgesneden belangrijkeukine-l8 toediening was echtergezeld van de inductie van eenprostaglandine qynthetiserend enzym in het cirumventriculaire orgaan van het pre-optischgebied, het organum vasculosum laminae terminalis. Deze resultaten tonen aan dat devagale zenuw verantwoordelijk is voor activatie van het overgrote deel van dehersenstructuren en depressie-achtige v randeringen in gedrag twee uur na toediening vanlipopolysaccharide, maar geen rol speelt in de koortsrespons.In hoodshrk 5 werd de difft.rsie van interleukine-lB van de choroide plo<us naarherenweefsel g simuleerd oor exogeen interleukine-l in de laterale hersenventrikel toe tedienen. Het bleek dat interleukine-l zich snel verspreidde in het venÍikel systeem enveruolgens het hersenweefsel binnentrad waar het bloedvaten en vezelbundels volgde.Bovendien activeerde interleukine-lB toegediend in de laterale ventrikel neuronen in deneuro-endocriene hypothalamus en de centrale amygdala. Deze bevindingen tonen aan datinte1eukine-1$ in de cerebrospinale vloeistof van de venÍikels zich verspreid in hethersenweeÊel enverscheidene sfucturen activeeft die ook actief zijn na perifere toedieningran lipopolysaccharide.' De hypothese dat difftrsie van endogeen geproduceerd interleukine-lB incircumventriculaire organen en choroiUe plexus naar het hersenweeftel een rol speelt in decommunicatie van het immuunsysteem naar de hersenen werd vervolgens getest inhoofdstuk 6. Daartoe werd, na injectie van lipopolysaccharide in de buikholte, deinterleukne-l receptor anbgonist toegediend in de laterale venÍikel. De interleukine'lreceptor antagonist is een van nature voorkomend molekuul dat de binding van interleukine-1 met zijn receptor verhindeft. De effecten van de toediening van de ínterleukin-l receptorantagonist in de laterale ventrikel op de koortsrepons, afgifte van corticosteron, depressie-achtige veranderingen in gedrag alsmede op c-Fos inductie in de hersenen werdenvervolgens bestudeerd. Omdat in hoofdstuk 3 bleek dat interleukine-lB in circumventrculaireorganen en choroid plo<us pas na enkele uren actief was, werd de interleukine-l receptorantagonist víer uur na lipopolpaccharide toegediend. Infusie van interleukine-1 receptoranbgonist in de laterale ventrikel verminderde de depressie.achtige veranderingen in gedragen blokkeerde c-Fos inductie in de centrale amygdala en bed nucleus na toediening vanlipopolysaccharide in de buikholte. De koortsrespons, afgifte van corticosteron en Fosinductie in andere structuren waren onveranderd in deze dieren. Afgifte wn interleukine-l8in circumventriculaire organen en choroide plexus gevolgd door diffusie naar hersenweeftelspeelt dus een rol in de activatie van limbische structuren en depressie-achtigeveranderingen i gedrag na toediening van lipopolysaccharide in de buikholte. Dit suggereertdat de centrale amygdala en bed nucleus een specifieke rol spelen in de depressie-achtigeveranderingen i gedrag tijdens een infectiezieKe.193Samenvattend kan worden gesteld dat er verschillende communicatie routes van hetimmuun systeem naar de hersenen bestaan, die onder verschillende omstandigheden een rolspelen in bepaalde responsen geassocieerd met infectiezieKen. De klassieke hypothesevolgens welke interleukine-lB de synthese van lipofiele proslaglandines rondom bloedvatenstimuleert speelt een belangrijke rol in de snelle stijging van de lichaamstemperatuur. Onderdezelfde omstandigheden is echter de vagale zenuw verantwoordelijk voor de activatie vande neuro-endocriene hypothalamus en limbische structuren die respectievel'rjk een rol spelenin de afgifte van corticosteron en depressie-achtige v randeringen in gedrag. Afgifte vanlokaal geproduceerd interleukine-lB in de circumventriculaire o ganen en choroide plexusgevold door diffusie naar het hersenweefuel is verantwoordelijk voor de activatie vanlimbische structuren en betrokken bU de depressie-achtige veranderingen i  gedrag op lateretijdstippen na infectie. Het feit dat verschillende communicatie routes tussen hetimmuunsysteem en de hersenen betrokken zrjn bij koorts en depressie-achtigeveranderingen in gedrag suggereert dat deze gedragweranderingen o afhankelijk van dekoortsrespons worden gereguleerd. Deze constatering draagt wellicht b'rj tot de verdereerkenning van depressie-achtige veranderingen in gedrag als gevolg van immuunactivatietijdens infectie- en auto-immuun ziekten, maar ook gedurende kanker en AIDS.D'une étude portante sur la ocerveau.

Dutch

Immune-to-brain communication. A functional neuroanatomical approach.

University of Groningen Digital Archive

University of Groningen Research Database

  
 University of Groningen
Immune-to-brain communication. A functional neuroanatomical approach.
Konsman, Jan Pieter
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from
it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
2000
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Konsman, J. P. (2000). Immune-to-brain communication. A functional neuroanatomical approach. s.n.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the
author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately
and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the
number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Download date: 11-02-2018
Hans Seyle constateerde als str.rdent medicijnen in de jaren dertig al dat ziektes met
uiteenlopende oozaken vaak vergezeld gaan van dezelfde symptomen, zoals een verhoogde
lichaamstemperatuur alsmede een gebrek aan eetlust en ambitie. Het is echter pas kort
geleden dat de factoren verantwoordelijk voor deze symptomen zijn ontdeK. Toediening van
rytokines, oorspronkelijk beschreven als boodschapper molekulen tussen witte bloedcellen,
zoals interleukine-l8, interleukine-6 en tumor necrois factor, heeft koorts, anorexie, afgifte
van cortisol of corticosterone n depressie-achtige v randeringen in gedrag tot gevolg. Deze
symptomen hebben naar alle waarsch'rjnlijkheid en belangrijke rol gespeeld in het overleven
van infecties gedurende de evolutie, omdat uit dierexperimenteel ondezoek blijK dat het
tegengaan van koorts of anorexie sterfte na een bacteriële infectie verhoogt.
Elke graad koorg betekent echter een verhoging ran het metabolisme met 13oó. Daar
een organisme na infectie anorexie vertoon! dienen de energiereserves van het organisme
gemobiliseerd te worden, onder andere via de afgifte van corticosteron of cortisol. Aan de
andere kant dient warmteverlies door gedragsmatige activiteit tot een minimum beperK b
blijven. De depressie-achtige v randeringen i gedng na infectie of toediening van cytokines
draagt op dee manier bij aan een verhoogde lichaamstemperatuur. De inductie van koorb,
anorexie, corticosteroiden en depressie-achtige v randeringen in gedrag door cytokines
lijken dus adaptatieve responsen te zijn tijdens acute infectie. Er bestaan echter een aanbl
ziektebeelden tÍjdens welke deze responsen chronisch optreden. Chronische virus infecties,
maar ook arthritis en mulËple sclerosis gaan vaak gepaard met depressie n dit heeft zdË
geleid tot een aparte diagnose "depressie als gevolg van een medische conditie" in de D5Í'$
IV criteria. Chronische verhoging van het metabolisme tesamen met anoro<ie in patièhtsn
met kanker en AIDS is geassocieerd met verhoogde cytokine spiegels in plasma en leídt bt
uisutting en zelft sterfte. Een beter inzicht in de de manier waarop cytokines
anorode, cofticosteroild afgifte en depressie-achtige v randeringen in gedng
is dus van zowelfundamenteel wetenschappelijk als klinisch belang.
Electroffsiologische experimenten eind jaren tachtig tonen aan dat interleukinel8
activiteit verandert van temperatuur-gevoelige n uronen in de pre-optische hypofialamc
van neuronen in de neuro-endocriene hypothalamus. Deze bevindingen werden enkele
later bevestigd gebruikmakende van de inductie van het "immediate early gene" c-FC
cellulaire activatie merker. Dit suggereert dat koorB en afgifte van corticosteroÏdsl
gevolg zijn van de effecten rnn interleukine-lfi op het functioneren wn het
zenuwstelsel n geeft aanleiding tot de fundamentele vraag hoe het door
immuun cellen afgegeven interleukine-lB neuronen in de hersenen kan beïnvloeden.
Het bestaan van de bloed_herst
zenuwstelsef van grote en hydrofiel
waarop interleukine-lB het funct
beinvloeden, is via aangril.pen op sl
organen. Dit zil.n kleine organen in
banière bestaat. Een dergelijke met
círculerend angiotensine II op vochtc
zijn in circumvenbiculaire organen, b
op celfen die deel uitmaken van het bi
18 niet direct het functioneren van ne
verklaring voor de effecten van i
ínterleukine-lB kleine lipofiele moleku
bloed-hersen banière kunnen passeref
maken de tot zover gebruikte ogeri
tegen deze hypothese voorlopig onmr
werd in hoofistuk lgevoerd.
Dit proeÊchrift beschrijft de studie
interleukine-lB het centraaf zenuwstes(
het functioneren van hersenen ook b
perifere sensore zenuweindigingen. Ch
vezadiging na voedselopname middels
op vagale zenuweindigingen. Gezien he
lagafe zenuw ontvangt en een groot aa
lB kunnen aanmaken, werd in dit proeb
interleukine-lB op neuronen in de herser
een rol van de vagale zenuw in de comm
werden in hoodstuk 2 besproke
organen, maar ook de
is een orgaan in de hersenventril
functionele bloed_hersen banièn
in dit proeÊchrift, bebeft dan
in de hersenen na detectie van ee
organen choroide plo<u
In tegenstelling tot koorts en de afgifl
de pre-optische en neuro-endocriene
aren dertig al dat ziektes met
rymptomen, zoals een verhoogde
ambitie. Het is echter pas kort
men zijn ontdekt. Toediening rran
rlekulen tussen witte bloedcellen,
r, heeft koorts, anoro<ie, afgifte
rÍngen in gedrag tot gevolg. Deze
rijke rol gespeeld in het overleven
imenteel ondezoek blijkt dat het
infectie verhoogt.
het metabolisme met L3o/o. Daar
nergiereserves van het organisme
n cofticosteron of cortisol. Aan de
viteit tot een minimum beperkt te
nfectr-e of toediening van cytokines
nperafuur. De inductie van koorts,
ringen in gedrag door cytokines
ctie. Er bestaan echter een aantal
feden. Chronische virus infecties,
d met depressie en dit heeft zelÊ
en medische conditie,, in de DSM-
samen met anorexie in patiënten
ine spiegels in plasma en leidt tot
manier waarop cytokines koorts,
eringen in gedrag bewerkstelligen
r belang.
onen aan dat interleukine.lB de
de pre'optische hypothalamus en
bevindingen werden enkele jaren
'immediate early gene,, c-Fos als
afgifte van corticosteroiUen het
: functioneren van het centraal
aag hoe het door phagocltaire
rsenen kan beihvloeden.
Het bestaan van de bloed-hersen barrière verhindert het binnentreden van het centraal
zenuwstelsel van grote en hydrofiele peptides, zoals interleukine-lB' Een van de manieren
waarop interleukine-lB het functioneren van het centraal zenuwstesel zou kunnen
beihvloeden, is via aangrijpen op specifeke receptoren op neuronen in circumventriculaire
organen. Dit z'rjn kleine organen in het midden van de hersenen waar geen bloed-hersen
barrière bestaat. Een dergelijke mechanisme is ontdekt voor de stimulerende invloed van
circulerend angiotensine II op vochtopname. Alhoewel interleukine-l receptoren beschreven
zijn in circumventriculaire organen, bevinden deze zich, net als in de rest van de hersenen'
op cellen die deel uitmaken van het bloedvatstelsel. Dit betekent dat circulerend interleukine-
lB niet direct het functioneren van neuronen in de hersenen kan beinvloeden' Een mogelijke
verklaring voor de effecten van interleukine-l$ op het centraal zenuwstelsel is dat
interleukine-lB kleine lipofiele molekulen als prostaglandines induceert die op hun beurt de
bloed-hersen banière kunnen passeren. Hoewel een dergel'rjk mechanisme zeker mogelijk is,
maken de tot zover gebruilGe o<perimentele methoden een definitieve uitspraak voor of
tegen deze hypothese voorlopig onmogel'rjk. Een uitgebreidere discussie omtrent dit punt
werd in hoofstuk lgevoerd.
Dit proeÊchrift beschrijft de studie van een tweetal altematieve mechanismen via welke
interleukine-lB het centraal zenuwstesel zou kunnen beïnvloeden. Perifere peptides kunnen
het functioneren van hersenen ook beïnvloeden door aan te grijpen op receptoren op
Derifere sensore zenuweindigingen. Cholecystokinine, b'rjvoorbeeld, geeft een gevoel van
vezadiging na voedselopname middels activatie van cholerystokinine receptoren aanwezig
op vagale zenuweindigingen. Gezien het feit dat de lever een belangrijke aftakking van de
vagale zenuw onwangt en een groot aantal phagorytaire cellen bevat die snel interleukine-
18 kunnen aanmaken, werd in dit proefschrift de rol van de vagale zenuw in de effecten van
interleukine-lB op neuronen in de hersenen bestudeerd. De meest recente argumenten voor
een rol van de vagale zenuw in de communicatie van het immuunsysteem naar de hersenen
werden in hoodstuk 2 besproken. Andezijds bevatten de bovengenoemde
circumcentriculaire organen, maar ook de choroiiCe plexus, phagorytaire cellen' De chorolde
plexus is een orgaan in de hersenventrikel dat de hersenvloeistof produceert en eveneens
geen functionele bloed-hersen banière bevat. Een tweede alternatief mechanisme,
bestudeerd in dit proeÊchrift, betreft dan ook de lokale inductie en difftrsie van interleukine-
18 in de hersenen na detectie van een infectieus agens door phagocytaire cellen in
circumventriculaire organen choroirde plexus.
In tegenstelling tot koorts en de afgifte van corticosteroilden, die worden gecontroleerd
door de pre-optische n neuro-endocriene hypothalamus, is in het geheel niet bekend welke
190 191
hersenstructuren een rol spelen in de depressie-achtige v randeringen in gedrag na infectie'
Een ander doel van dit proeftchrift was daarom inzicht te verkrijgen in de centraal neryeuze
structuren betrokken bij de depressie-achtige veranderingen i  gedrag. In alle o<perimenten
beschreven in dit proefschrift werd lipopolysaccharide afl<omstig van de celmembraan van f.
C-olí toegediend in de buikholte van Wistar ratten om infectie te simuleren. Dit molekuul
induceert de aanmaak en afgifte van interleukine-lB, interleukine-6 en tumor necrose factor
en resulteert in koorts, afgifte van cofticosteron, anorexie en depressie-achtige
veranderingen i gedrag.
Hoofdstuk 3 beschreef de inductie van de activatie merker c-Fos en interleukine-l8 in
de hersenen na perifere toediening van lipopolysaccharide. Twee uur na injectie van
lipopolysccharide in de buikholte werd c-Fos gevonden in die structuren die een neuronale
pqectie ontvangen van de nucleus tractus solitarius. Deze stucfuur in de hersenstam
onryangt op zijn beurt het grootste deel van de projecties van de vagale zenuw. De vagale
zenuw lijkt dus een snelle communicaUe route van het immuun systeem naar de hersenen te
vormen. Interleukine-lB immunoreactiviteit werd twee uur na lipopolysaccharide injectie
gevonden in phagoqftaire cellen in circumventriculaire organen en choroiUe plo<us. In deze
organen werd echter op dat tijdstip geen c-Fos of mRNA coderend voor induceerbare N0
synthase, een en4/m dat door interleukine-lB geïnduceerd kan worden, gevonden. Dit wijst
erop dat twee uur na lipopolysaccharide to diening in de buikholte intedeukne-lB aanwezig
is in de hersenen, maar nog niet bioactief is. Acht uur na lipopolysaccharide injectie werd
zowel c-Fos als mRNA coderend voor Índuceerbare NO synthase waargenomen i
circumventriculaire organen en choroiUe plo<us. Dit suggereert dat diffusie van interleukine
18 vanuit circumventriculaire organen en de choroilde plexus naar hersenweefuel pas na
enkele uren een rol zou kunnen spelen in de communicatie van het immuun systeem naar de
hersenen.
In hoofdstuk 4 werd de hypothese getest dat de vagale zenuw een snelle
communicatieroute van het immuunsysteem naar de hersenen vormt. Hiertoe werd deze
zenuw in de buikholte onder het diafragma doorgesneden, Het bleek dat c-Fos inductie in de
nucleus tractus solitarius, neuro-endocriene n pre-optische hypothalamus alsmede in
limbische structuren als de centrale amygdala en de bed nucleus twee uur na toediening lEn
lipopolysaccharide niet meer optrad. Bovendien waren de depressie-achtige v randeringen in
gedrag, gemeten aan de reductie in sociale interacties, na lipopolysaccharide of interleukine
18 toediening in de dieren in welke de vagale zenuw was doorgesneden belangrijk
verminderd. De koortsrespons na lipopolysaccharide of interleukine-lB toediening was echter
niet veranderd na sectie van de vagale zenuw en ging vergezeld van de inductie van een
prostaglandíne synthetiserend en
gebied, het organum vasculosun
vagale zenuw verantwoordelijk
hersenstructuren en depressie-acl
lipopolysaccharide, maar geen rol :
In hoodstuk 5 werd de dil
herenweefsel gesimuleerd door o<
dienen. Het bleek dat interleukir:
vervolgens het hersenweefsel bir
Bovendien activeerde interleukine-
neuro-endocriene hypothalamus en
interleukine-18 in de cerebrospin
hersenweefsel n verscheidene stru
van lipopolysaccharide.
De hypothese dat diffilsie
circumventriculaire organen en chor
communicatie van het immuunsys
hoofdstuk 6. Daaftoe werd, na
interleukine-l receptor antagonist 1
receptor antagonist is een van natun
1 met zijn receptor verhindert. De el
antagonist in de laterale ventrikel op
achtige veranderingen in gedrag t
vervolgens bestudeerd. Omdat in hoo
organen en choroid plexus pas na er
antagonist vier uur na lipopolpacch
antagonist in de laterale ventrikel ven
en blokkeerde c-Fos inductie in de <
lipopolysaccharide ín de buikholte.
inductie in andere structuren waren o
in circumventriculaire organen en cho
speelt dus een rol in de activat
veranderíngen i  gedrag na toediening
dat de centrale amygdala en bed nucl
veranderingen i  gedrag tijdens een int
192
nderingen in gedrag na infecUe.
:rkijgen in de centraal nennrq
iin gedrag. In alle o<perimenbn
tstig van de celmembraan rlian E
ectie te simuleren. Dit molekur.d
:ukine-6 en fumor necrose factor
anorexie en depressie_achtige
nerker c-Fos en interleukine-lg in
ride. Twee uur na injectie van
die sbucturen die een neuronale
Deze stuctuur in de hersenstam
s van de rragale zenuw. De vagale
nuun systeem naar de hersenen te
uur na lipopolysaccharide injectie
Fnen en choroiUe plo<us. In deze
\ coderend voor induceerbare NO
J kan worden, gevonden. Dit wist
ruikholte interleukine-lB aanwezig
a lipopolysaccharide injectie werd
NO synthase waargenomen in
reert dat diffilsie van interleukine.
orus naar hersenweeÊel pas na
van het immuun q/steem naar de
de vagale zenuw een snelle
renen vormt. Hiertoe werd deze
ïet bleek dat c-Fos inductie in de
sche hypothalamus alsmede in
:leus twee uur na toediening van
pressie-achtige veranderingen in
popolpaccharide of interleukin+
was doorgesneden belangrijk
eukine-l8 toediening was echter
gezeld van de inductie van een
prostaglandine qynthetiserend enzym in het cirumventriculaire orgaan van het pre-optisch
gebied, het organum vasculosum laminae terminalis. Deze resultaten tonen aan dat de
vagale zenuw verantwoordelijk is voor activatie van het overgrote deel van de
hersenstructuren en depressie-achtige v randeringen in gedrag twee uur na toediening van
lipopolysaccharide, maar geen rol speelt in de koortsrespons.
In hoodshrk 5 werd de difft.rsie van interleukine-lB van de choroide plo<us naar
herenweefsel g simuleerd oor exogeen interleukine-l in de laterale hersenventrikel toe te
dienen. Het bleek dat interleukine-l zich snel verspreidde in het venÍikel systeem en
veruolgens het hersenweefsel binnentrad waar het bloedvaten en vezelbundels volgde.
Bovendien activeerde interleukine-lB toegediend in de laterale ventrikel neuronen in de
neuro-endocriene hypothalamus en de centrale amygdala. Deze bevindingen tonen aan dat
inte1eukine-1$ in de cerebrospinale vloeistof van de venÍikels zich verspreid in het
hersenweeÊel enverscheidene sfucturen activeeft die ook actief zijn na perifere toediening
ran lipopolysaccharide.
' De hypothese dat difftrsie van endogeen geproduceerd interleukine-lB in
circumventriculaire organen en choroiUe plexus naar het hersenweeftel een rol speelt in de
communicatie van het immuunsysteem naar de hersenen werd vervolgens getest in
hoofdstuk 6. Daartoe werd, na injectie van lipopolysaccharide in de buikholte, de
interleukne-l receptor anbgonist toegediend in de laterale venÍikel. De interleukine'l
receptor antagonist is een van nature voorkomend molekuul dat de binding van interleukine-
1 met zijn receptor verhindeft. De effecten van de toediening van de ínterleukin-l receptor
antagonist in de laterale ventrikel op de koortsrepons, afgifte van corticosteron, depressie-
achtige veranderingen in gedrag alsmede op c-Fos inductie in de hersenen werden
vervolgens bestudeerd. Omdat in hoofdstuk 3 bleek dat interleukine-lB in circumventrculaire
organen en choroid plo<us pas na enkele uren actief was, werd de interleukine-l receptor
antagonist víer uur na lipopolpaccharide toegediend. Infusie van interleukine-1 receptor
anbgonist in de laterale ventrikel verminderde de depressie.achtige veranderingen in gedrag
en blokkeerde c-Fos inductie in de centrale amygdala en bed nucleus na toediening van
lipopolysaccharide in de buikholte. De koortsrespons, afgifte van corticosteron en Fos
inductie in andere structuren waren onveranderd in deze dieren. Afgifte wn interleukine-l8
in circumventriculaire organen en choroide plexus gevolgd door diffusie naar hersenweeftel
speelt dus een rol in de activatie van limbische structuren en depressie-achtige
veranderingen i gedrag na toediening van lipopolysaccharide in de buikholte. Dit suggereert
dat de centrale amygdala en bed nucleus een specifieke rol spelen in de depressie-achtige
veranderingen i gedrag tijdens een infectiezieKe.
193
Samenvattend kan worden gesteld dat er verschillende communicatie routes van het
immuun systeem naar de hersenen bestaan, die onder verschillende omstandigheden een rol
spelen in bepaalde responsen geassocieerd met infectiezieKen. De klassieke hypothese
volgens welke interleukine-lB de synthese van lipofiele proslaglandines rondom bloedvaten
stimuleert speelt een belangrijke rol in de snelle stijging van de lichaamstemperatuur. Onder
dezelfde omstandigheden is echter de vagale zenuw verantwoordelijk voor de activatie van
de neuro-endocriene hypothalamus en limbische structuren die respectievel'rjk een rol spelen
in de afgifte van corticosteron en depressie-achtige v randeringen in gedrag. Afgifte van
lokaal geproduceerd interleukine-lB in de circumventriculaire o ganen en choroide plexus
gevold door diffusie naar het hersenweefuel is verantwoordelijk voor de activatie van
limbische structuren en betrokken bU de depressie-achtige veranderingen i  gedrag op latere
tijdstippen na infectie. Het feit dat verschillende communicatie routes tussen het
immuunsysteem en de hersenen betrokken zrjn bij koorts en depressie-achtige
veranderingen in gedrag suggereert dat deze gedragweranderingen o afhankelijk van de
koortsrespons worden gereguleerd. Deze constatering draagt wellicht b'rj tot de verdere
erkenning van depressie-achtige veranderingen in gedrag als gevolg van immuunactivatie
tijdens infectie- en auto-immuun ziekten, maar ook gedurende kanker en AIDS.
D'une étude portante sur la o
cerveau.


   University of GroningenImmune-to-brain communication. A functional neuroanatomical approach.Konsman, Jan PieterIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:2000Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Konsman, J. P. (2000). Immune-to-brain communication. A functional neuroanatomical approach. s.n.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 09-09-2023Hans Seyle constateerde als str.rdent medicijnen in de jaren dertig al dat ziektes metuiteenlopende oozaken vaak vergezeld gaan van dezelfde symptomen, zoals een verhoogdelichaamstemperatuur alsmede een gebrek aan eetlust en ambitie. Het is echter pas kortgeleden dat de factoren verantwoordelijk voor deze symptomen zijn ontdeK. Toediening vanrytokines, oorspronkelijk beschreven als boodschapper molekulen tussen witte bloedcellen,zoals interleukine-l8, interleukine-6 en tumor necrois factor, heeft koorts, anorexie, afgiftevan cortisol of corticosterone n depressie-achtige v randeringen in gedrag tot gevolg. Dezesymptomen hebben naar alle waarsch'rjnlijkheid en belangrijke rol gespeeld in het overlevenvan infecties gedurende de evolutie, omdat uit dierexperimenteel ondezoek blijK dat hettegengaan van koorts of anorexie sterfte na een bacteriële infectie verhoogt.Elke graad koorg betekent echter een verhoging ran het metabolisme met 13oó. Daareen organisme na infectie anorexie vertoon! dienen de energiereserves van het organismegemobiliseerd te worden, onder andere via de afgifte van corticosteron of cortisol. Aan deandere kant dient warmteverlies door gedragsmatige activiteit tot een minimum beperK bblijven. De depressie-achtige v randeringen i gedng na infectie of toediening van cytokinesdraagt op dee manier bij aan een verhoogde lichaamstemperatuur. De inductie van koorb,anorexie, corticosteroiden en depressie-achtige v randeringen in gedrag door cytokineslijken dus adaptatieve responsen te zijn tijdens acute infectie. Er bestaan echter een aanblziektebeelden tÍjdens welke deze responsen chronisch optreden. Chronische virus infecties,maar ook arthritis en mulËple sclerosis gaan vaak gepaard met depressie n dit heeft zdËgeleid tot een aparte diagnose "depressie als gevolg van een medische conditie" in de D5Í'$IV criteria. Chronische verhoging van het metabolisme tesamen met anoro<ie in patièhtsnmet kanker en AIDS is geassocieerd met verhoogde cytokine spiegels in plasma en leídt btuisutting en zelft sterfte. Een beter inzicht in de de manier waarop cytokinesanorode, cofticosteroild afgifte en depressie-achtige v randeringen in gedngis dus van zowelfundamenteel wetenschappelijk als klinisch belang.Electroffsiologische experimenten eind jaren tachtig tonen aan dat interleukinel8activiteit verandert van temperatuur-gevoelige n uronen in de pre-optische hypofialamcvan neuronen in de neuro-endocriene hypothalamus. Deze bevindingen werden enkelelater bevestigd gebruikmakende van de inductie van het "immediate early gene" c-FCcellulaire activatie merker. Dit suggereert dat koorB en afgifte van corticosteroÏdslgevolg zijn van de effecten rnn interleukine-lfi op het functioneren wn hetzenuwstelsel n geeft aanleiding tot de fundamentele vraag hoe het doorimmuun cellen afgegeven interleukine-lB neuronen in de hersenen kan beïnvloeden.Het bestaan van de bloed_herstzenuwstelsef van grote en hydrofielwaarop interleukine-lB het functbeinvloeden, is via aangril.pen op slorganen. Dit zil.n kleine organen inbanière bestaat. Een dergelijke metcírculerend angiotensine II op vochtczijn in circumvenbiculaire organen, bop celfen die deel uitmaken van het bi18 niet direct het functioneren van neverklaring voor de effecten van iínterleukine-lB kleine lipofiele molekubloed-hersen banière kunnen passerefmaken de tot zover gebruikte ogeritegen deze hypothese voorlopig onmrwerd in hoofistuk lgevoerd.Dit proeÊchrift beschrijft de studieinterleukine-lB het centraaf zenuwstes(het functioneren van hersenen ook bperifere sensore zenuweindigingen. Chvezadiging na voedselopname middelsop vagale zenuweindigingen. Gezien helagafe zenuw ontvangt en een groot aalB kunnen aanmaken, werd in dit proebinterleukine-lB op neuronen in de hersereen rol van de vagale zenuw in de commwerden in hoodstuk 2 besprokeorganen, maar ook deis een orgaan in de hersenventrilfunctionele bloed_hersen baniènin dit proeÊchrift, bebeft danin de hersenen na detectie van eeorganen choroide plo<uIn tegenstelling tot koorts en de afgiflde pre-optische en neuro-endocrienearen dertig al dat ziektes metrymptomen, zoals een verhoogdeambitie. Het is echter pas kortmen zijn ontdekt. Toediening rranrlekulen tussen witte bloedcellen,r, heeft koorts, anoro<ie, afgifterÍngen in gedrag tot gevolg. Dezerijke rol gespeeld in het overlevenimenteel ondezoek blijkt dat hetinfectie verhoogt.het metabolisme met L3o/o. Daarnergiereserves van het organismen cofticosteron of cortisol. Aan deviteit tot een minimum beperkt tenfectr-e of toediening van cytokinesnperafuur. De inductie van koorts,ringen in gedrag door cytokinesctie. Er bestaan echter een aantalfeden. Chronische virus infecties,d met depressie en dit heeft zelÊen medische conditie,, in de DSM-samen met anorexie in patiëntenine spiegels in plasma en leidt totmanier waarop cytokines koorts,eringen in gedrag bewerkstelligenr belang.onen aan dat interleukine.lB dede pre'optische hypothalamus enbevindingen werden enkele jaren'immediate early gene,, c-Fos alsafgifte van corticosteroiUen het: functioneren van het centraalaag hoe het door phagocltairersenen kan beihvloeden.Het bestaan van de bloed-hersen barrière verhindert het binnentreden van het centraalzenuwstelsel van grote en hydrofiele peptides, zoals interleukine-lB' Een van de manierenwaarop interleukine-lB het functioneren van het centraal zenuwstesel zou kunnenbeihvloeden, is via aangrijpen op specifeke receptoren op neuronen in circumventriculaireorganen. Dit z'rjn kleine organen in het midden van de hersenen waar geen bloed-hersenbarrière bestaat. Een dergelijke mechanisme is ontdekt voor de stimulerende invloed vancirculerend angiotensine II op vochtopname. Alhoewel interleukine-l receptoren beschrevenzijn in circumventriculaire organen, bevinden deze zich, net als in de rest van de hersenen'op cellen die deel uitmaken van het bloedvatstelsel. Dit betekent dat circulerend interleukine-lB niet direct het functioneren van neuronen in de hersenen kan beinvloeden' Een mogelijkeverklaring voor de effecten van interleukine-l$ op het centraal zenuwstelsel is datinterleukine-lB kleine lipofiele molekulen als prostaglandines induceert die op hun beurt debloed-hersen banière kunnen passeren. Hoewel een dergel'rjk mechanisme zeker mogelijk is,maken de tot zover gebruilGe o<perimentele methoden een definitieve uitspraak voor oftegen deze hypothese voorlopig onmogel'rjk. Een uitgebreidere discussie omtrent dit puntwerd in hoofstuk lgevoerd.Dit proeÊchrift beschrijft de studie van een tweetal altematieve mechanismen via welkeinterleukine-lB het centraal zenuwstesel zou kunnen beïnvloeden. Perifere peptides kunnenhet functioneren van hersenen ook beïnvloeden door aan te grijpen op receptoren opDerifere sensore zenuweindigingen. Cholecystokinine, b'rjvoorbeeld, geeft een gevoel vanvezadiging na voedselopname middels activatie van cholerystokinine receptoren aanwezigop vagale zenuweindigingen. Gezien het feit dat de lever een belangrijke aftakking van devagale zenuw onwangt en een groot aantal phagorytaire cellen bevat die snel interleukine-18 kunnen aanmaken, werd in dit proefschrift de rol van de vagale zenuw in de effecten vaninterleukine-lB op neuronen in de hersenen bestudeerd. De meest recente argumenten vooreen rol van de vagale zenuw in de communicatie van het immuunsysteem naar de hersenenwerden in hoodstuk 2 besproken. Andezijds bevatten de bovengenoemdecircumcentriculaire organen, maar ook de choroiiCe plexus, phagorytaire cellen' De choroldeplexus is een orgaan in de hersenventrikel dat de hersenvloeistof produceert en eveneensgeen functionele bloed-hersen banière bevat. Een tweede alternatief mechanisme,bestudeerd in dit proeÊchrift, betreft dan ook de lokale inductie en difftrsie van interleukine-18 in de hersenen na detectie van een infectieus agens door phagocytaire cellen incircumventriculaire organen choroirde plexus.In tegenstelling tot koorts en de afgifte van corticosteroilden, die worden gecontroleerddoor de pre-optische n neuro-endocriene hypothalamus, is in het geheel niet bekend welke190 191hersenstructuren een rol spelen in de depressie-achtige v randeringen in gedrag na infectie'Een ander doel van dit proeftchrift was daarom inzicht te verkrijgen in de centraal neryeuzestructuren betrokken bij de depressie-achtige veranderingen i  gedrag. In alle o<perimentenbeschreven in dit proefschrift werd lipopolysaccharide afl<omstig van de celmembraan van f.C-olí toegediend in de buikholte van Wistar ratten om infectie te simuleren. Dit molekuulinduceert de aanmaak en afgifte van interleukine-lB, interleukine-6 en tumor necrose factoren resulteert in koorts, afgifte van cofticosteron, anorexie en depressie-achtigeveranderingen i gedrag.Hoofdstuk 3 beschreef de inductie van de activatie merker c-Fos en interleukine-l8 inde hersenen na perifere toediening van lipopolysaccharide. Twee uur na injectie vanlipopolysccharide in de buikholte werd c-Fos gevonden in die structuren die een neuronalepqectie ontvangen van de nucleus tractus solitarius. Deze stucfuur in de hersenstamonryangt op zijn beurt het grootste deel van de projecties van de vagale zenuw. De vagalezenuw lijkt dus een snelle communicaUe route van het immuun systeem naar de hersenen tevormen. Interleukine-lB immunoreactiviteit werd twee uur na lipopolysaccharide injectiegevonden in phagoqftaire cellen in circumventriculaire organen en choroiUe plo<us. In dezeorganen werd echter op dat tijdstip geen c-Fos of mRNA coderend voor induceerbare N0synthase, een en4/m dat door interleukine-lB geïnduceerd kan worden, gevonden. Dit wijsterop dat twee uur na lipopolysaccharide to diening in de buikholte intedeukne-lB aanwezigis in de hersenen, maar nog niet bioactief is. Acht uur na lipopolysaccharide injectie werdzowel c-Fos als mRNA coderend voor Índuceerbare NO synthase waargenomen icircumventriculaire organen en choroiUe plo<us. Dit suggereert dat diffusie van interleukine18 vanuit circumventriculaire organen en de choroilde plexus naar hersenweefuel pas naenkele uren een rol zou kunnen spelen in de communicatie van het immuun systeem naar dehersenen.In hoofdstuk 4 werd de hypothese getest dat de vagale zenuw een snellecommunicatieroute van het immuunsysteem naar de hersenen vormt. Hiertoe werd dezezenuw in de buikholte onder het diafragma doorgesneden, Het bleek dat c-Fos inductie in denucleus tractus solitarius, neuro-endocriene n pre-optische hypothalamus alsmede inlimbische structuren als de centrale amygdala en de bed nucleus twee uur na toediening lEnlipopolysaccharide niet meer optrad. Bovendien waren de depressie-achtige v randeringen ingedrag, gemeten aan de reductie in sociale interacties, na lipopolysaccharide of interleukine18 toediening in de dieren in welke de vagale zenuw was doorgesneden belangrijkverminderd. De koortsrespons na lipopolysaccharide of interleukine-lB toediening was echterniet veranderd na sectie van de vagale zenuw en ging vergezeld van de inductie van eenprostaglandíne synthetiserend engebied, het organum vasculosunvagale zenuw verantwoordelijkhersenstructuren en depressie-acllipopolysaccharide, maar geen rol :In hoodstuk 5 werd de dilherenweefsel gesimuleerd door o<dienen. Het bleek dat interleukir:vervolgens het hersenweefsel birBovendien activeerde interleukine-neuro-endocriene hypothalamus eninterleukine-18 in de cerebrospinhersenweefsel n verscheidene struvan lipopolysaccharide.De hypothese dat diffilsiecircumventriculaire organen en chorcommunicatie van het immuunsyshoofdstuk 6. Daaftoe werd, nainterleukine-l receptor antagonist 1receptor antagonist is een van natun1 met zijn receptor verhindert. De elantagonist in de laterale ventrikel opachtige veranderingen in gedrag tvervolgens bestudeerd. Omdat in hooorganen en choroid plexus pas na erantagonist vier uur na lipopolpacchantagonist in de laterale ventrikel venen blokkeerde c-Fos inductie in de <lipopolysaccharide ín de buikholte.inductie in andere structuren waren oin circumventriculaire organen en chospeelt dus een rol in de activatveranderíngen i  gedrag na toedieningdat de centrale amygdala en bed nuclveranderingen i  gedrag tijdens een int192nderingen in gedrag na infecUe.:rkijgen in de centraal nennrqiin gedrag. In alle o<perimenbntstig van de celmembraan rlian Eectie te simuleren. Dit molekur.d:ukine-6 en fumor necrose factoranorexie en depressie_achtigenerker c-Fos en interleukine-lg inride. Twee uur na injectie vandie sbucturen die een neuronaleDeze stuctuur in de hersenstams van de rragale zenuw. De vagalenuun systeem naar de hersenen teuur na lipopolysaccharide injectieFnen en choroiUe plo<us. In deze\ coderend voor induceerbare NOJ kan worden, gevonden. Dit wistruikholte interleukine-lB aanweziga lipopolysaccharide injectie werdNO synthase waargenomen inreert dat diffilsie van interleukine.orus naar hersenweeÊel pas navan het immuun q/steem naar dede vagale zenuw een snellerenen vormt. Hiertoe werd dezeïet bleek dat c-Fos inductie in desche hypothalamus alsmede in:leus twee uur na toediening vanpressie-achtige veranderingen inpopolpaccharide of interleukin+was doorgesneden belangrijkeukine-l8 toediening was echtergezeld van de inductie van eenprostaglandine qynthetiserend enzym in het cirumventriculaire orgaan van het pre-optischgebied, het organum vasculosum laminae terminalis. Deze resultaten tonen aan dat devagale zenuw verantwoordelijk is voor activatie van het overgrote deel van dehersenstructuren en depressie-achtige v randeringen in gedrag twee uur na toediening vanlipopolysaccharide, maar geen rol speelt in de koortsrespons.In hoodshrk 5 werd de difft.rsie van interleukine-lB van de choroide plo<us naarherenweefsel g simuleerd oor exogeen interleukine-l in de laterale hersenventrikel toe tedienen. Het bleek dat interleukine-l zich snel verspreidde in het venÍikel systeem enveruolgens het hersenweefsel binnentrad waar het bloedvaten en vezelbundels volgde.Bovendien activeerde interleukine-lB toegediend in de laterale ventrikel neuronen in deneuro-endocriene hypothalamus en de centrale amygdala. Deze bevindingen tonen aan datinte1eukine-1$ in de cerebrospinale vloeistof van de venÍikels zich verspreid in hethersenweeÊel enverscheidene sfucturen activeeft die ook actief zijn na perifere toedieningran lipopolysaccharide.' De hypothese dat difftrsie van endogeen geproduceerd interleukine-lB incircumventriculaire organen en choroiUe plexus naar het hersenweeftel een rol speelt in decommunicatie van het immuunsysteem naar de hersenen werd vervolgens getest inhoofdstuk 6. Daartoe werd, na injectie van lipopolysaccharide in de buikholte, deinterleukne-l receptor anbgonist toegediend in de laterale venÍikel. De interleukine'lreceptor antagonist is een van nature voorkomend molekuul dat de binding van interleukine-1 met zijn receptor verhindeft. De effecten van de toediening van de ínterleukin-l receptorantagonist in de laterale ventrikel op de koortsrepons, afgifte van corticosteron, depressie-achtige veranderingen in gedrag alsmede op c-Fos inductie in de hersenen werdenvervolgens bestudeerd. Omdat in hoofdstuk 3 bleek dat interleukine-lB in circumventrculaireorganen en choroid plo<us pas na enkele uren actief was, werd de interleukine-l receptorantagonist víer uur na lipopolpaccharide toegediend. Infusie van interleukine-1 receptoranbgonist in de laterale ventrikel verminderde de depressie.achtige veranderingen in gedragen blokkeerde c-Fos inductie in de centrale amygdala en bed nucleus na toediening vanlipopolysaccharide in de buikholte. De koortsrespons, afgifte van corticosteron en Fosinductie in andere structuren waren onveranderd in deze dieren. Afgifte wn interleukine-l8in circumventriculaire organen en choroide plexus gevolgd door diffusie naar hersenweeftelspeelt dus een rol in de activatie van limbische structuren en depressie-achtigeveranderingen i gedrag na toediening van lipopolysaccharide in de buikholte. Dit suggereertdat de centrale amygdala en bed nucleus een specifieke rol spelen in de depressie-achtigeveranderingen i gedrag tijdens een infectiezieKe.193Samenvattend kan worden gesteld dat er verschillende communicatie routes van hetimmuun systeem naar de hersenen bestaan, die onder verschillende omstandigheden een rolspelen in bepaalde responsen geassocieerd met infectiezieKen. De klassieke hypothesevolgens welke interleukine-lB de synthese van lipofiele proslaglandines rondom bloedvatenstimuleert speelt een belangrijke rol in de snelle stijging van de lichaamstemperatuur. Onderdezelfde omstandigheden is echter de vagale zenuw verantwoordelijk voor de activatie vande neuro-endocriene hypothalamus en limbische structuren die respectievel'rjk een rol spelenin de afgifte van corticosteron en depressie-achtige v randeringen in gedrag. Afgifte vanlokaal geproduceerd interleukine-lB in de circumventriculaire o ganen en choroide plexusgevold door diffusie naar het hersenweefuel is verantwoordelijk voor de activatie vanlimbische structuren en betrokken bU de depressie-achtige veranderingen i  gedrag op lateretijdstippen na infectie. Het feit dat verschillende communicatie routes tussen hetimmuunsysteem en de hersenen betrokken zrjn bij koorts en depressie-achtigeveranderingen in gedrag suggereert dat deze gedragweranderingen o afhankelijk van dekoortsrespons worden gereguleerd. Deze constatering draagt wellicht b'rj tot de verdereerkenning van depressie-achtige veranderingen in gedrag als gevolg van immuunactivatietijdens infectie- en auto-immuun ziekten, maar ook gedurende kanker en AIDS.D'une étude portante sur la ocerveau.

NARCIS 

University of Groningen

   University of GroningenImmune-to-brain communication. A functional neuroanatomical approach.Konsman, Jan PieterIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:2000Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Konsman, J. P. (2000). Immune-to-brain communication. A functional neuroanatomical approach. s.n.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 12-11-2019Hans Seyle constateerde als str.rdent medicijnen in de jaren dertig al dat ziektes metuiteenlopende oozaken vaak vergezeld gaan van dezelfde symptomen, zoals een verhoogdelichaamstemperatuur alsmede een gebrek aan eetlust en ambitie. Het is echter pas kortgeleden dat de factoren verantwoordelijk voor deze symptomen zijn ontdeK. Toediening vanrytokines, oorspronkelijk beschreven als boodschapper molekulen tussen witte bloedcellen,zoals interleukine-l8, interleukine-6 en tumor necrois factor, heeft koorts, anorexie, afgiftevan cortisol of corticosterone n depressie-achtige v randeringen in gedrag tot gevolg. Dezesymptomen hebben naar alle waarsch'rjnlijkheid en belangrijke rol gespeeld in het overlevenvan infecties gedurende de evolutie, omdat uit dierexperimenteel ondezoek blijK dat hettegengaan van koorts of anorexie sterfte na een bacteriële infectie verhoogt.Elke graad koorg betekent echter een verhoging ran het metabolisme met 13oó. Daareen organisme na infectie anorexie vertoon! dienen de energiereserves van het organismegemobiliseerd te worden, onder andere via de afgifte van corticosteron of cortisol. Aan deandere kant dient warmteverlies door gedragsmatige activiteit tot een minimum beperK bblijven. De depressie-achtige v randeringen i gedng na infectie of toediening van cytokinesdraagt op dee manier bij aan een verhoogde lichaamstemperatuur. De inductie van koorb,anorexie, corticosteroiden en depressie-achtige v randeringen in gedrag door cytokineslijken dus adaptatieve responsen te zijn tijdens acute infectie. Er bestaan echter een aanblziektebeelden tÍjdens welke deze responsen chronisch optreden. Chronische virus infecties,maar ook arthritis en mulËple sclerosis gaan vaak gepaard met depressie n dit heeft zdËgeleid tot een aparte diagnose "depressie als gevolg van een medische conditie" in de D5Í'$IV criteria. Chronische verhoging van het metabolisme tesamen met anoro<ie in patièhtsnmet kanker en AIDS is geassocieerd met verhoogde cytokine spiegels in plasma en leídt btuisutting en zelft sterfte. Een beter inzicht in de de manier waarop cytokinesanorode, cofticosteroild afgifte en depressie-achtige v randeringen in gedngis dus van zowelfundamenteel wetenschappelijk als klinisch belang.Electroffsiologische experimenten eind jaren tachtig tonen aan dat interleukinel8activiteit verandert van temperatuur-gevoelige n uronen in de pre-optische hypofialamcvan neuronen in de neuro-endocriene hypothalamus. Deze bevindingen werden enkelelater bevestigd gebruikmakende van de inductie van het "immediate early gene" c-FCcellulaire activatie merker. Dit suggereert dat koorB en afgifte van corticosteroÏdslgevolg zijn van de effecten rnn interleukine-lfi op het functioneren wn hetzenuwstelsel n geeft aanleiding tot de fundamentele vraag hoe het doorimmuun cellen afgegeven interleukine-lB neuronen in de hersenen kan beïnvloeden.Het bestaan van de bloed_herstzenuwstelsef van grote en hydrofielwaarop interleukine-lB het functbeinvloeden, is via aangril.pen op slorganen. Dit zil.n kleine organen inbanière bestaat. Een dergelijke metcírculerend angiotensine II op vochtczijn in circumvenbiculaire organen, bop celfen die deel uitmaken van het bi18 niet direct het functioneren van neverklaring voor de effecten van iínterleukine-lB kleine lipofiele molekubloed-hersen banière kunnen passerefmaken de tot zover gebruikte ogeritegen deze hypothese voorlopig onmrwerd in hoofistuk lgevoerd.Dit proeÊchrift beschrijft de studieinterleukine-lB het centraaf zenuwstes(het functioneren van hersenen ook bperifere sensore zenuweindigingen. Chvezadiging na voedselopname middelsop vagale zenuweindigingen. Gezien helagafe zenuw ontvangt en een groot aalB kunnen aanmaken, werd in dit proebinterleukine-lB op neuronen in de hersereen rol van de vagale zenuw in de commwerden in hoodstuk 2 besprokeorganen, maar ook deis een orgaan in de hersenventrilfunctionele bloed_hersen baniènin dit proeÊchrift, bebeft danin de hersenen na detectie van eeorganen choroide plo<uIn tegenstelling tot koorts en de afgiflde pre-optische en neuro-endocrienearen dertig al dat ziektes metrymptomen, zoals een verhoogdeambitie. Het is echter pas kortmen zijn ontdekt. Toediening rranrlekulen tussen witte bloedcellen,r, heeft koorts, anoro<ie, afgifterÍngen in gedrag tot gevolg. Dezerijke rol gespeeld in het overlevenimenteel ondezoek blijkt dat hetinfectie verhoogt.het metabolisme met L3o/o. Daarnergiereserves van het organismen cofticosteron of cortisol. Aan deviteit tot een minimum beperkt tenfectr-e of toediening van cytokinesnperafuur. De inductie van koorts,ringen in gedrag door cytokinesctie. Er bestaan echter een aantalfeden. Chronische virus infecties,d met depressie en dit heeft zelÊen medische conditie,, in de DSM-samen met anorexie in patiëntenine spiegels in plasma en leidt totmanier waarop cytokines koorts,eringen in gedrag bewerkstelligenr belang.onen aan dat interleukine.lB dede pre'optische hypothalamus enbevindingen werden enkele jaren'immediate early gene,, c-Fos alsafgifte van corticosteroiUen het: functioneren van het centraalaag hoe het door phagocltairersenen kan beihvloeden.Het bestaan van de bloed-hersen barrière verhindert het binnentreden van het centraalzenuwstelsel van grote en hydrofiele peptides, zoals interleukine-lB' Een van de manierenwaarop interleukine-lB het functioneren van het centraal zenuwstesel zou kunnenbeihvloeden, is via aangrijpen op specifeke receptoren op neuronen in circumventriculaireorganen. Dit z'rjn kleine organen in het midden van de hersenen waar geen bloed-hersenbarrière bestaat. Een dergelijke mechanisme is ontdekt voor de stimulerende invloed vancirculerend angiotensine II op vochtopname. Alhoewel interleukine-l receptoren beschrevenzijn in circumventriculaire organen, bevinden deze zich, net als in de rest van de hersenen'op cellen die deel uitmaken van het bloedvatstelsel. Dit betekent dat circulerend interleukine-lB niet direct het functioneren van neuronen in de hersenen kan beinvloeden' Een mogelijkeverklaring voor de effecten van interleukine-l$ op het centraal zenuwstelsel is datinterleukine-lB kleine lipofiele molekulen als prostaglandines induceert die op hun beurt debloed-hersen banière kunnen passeren. Hoewel een dergel'rjk mechanisme zeker mogelijk is,maken de tot zover gebruilGe o<perimentele methoden een definitieve uitspraak voor oftegen deze hypothese voorlopig onmogel'rjk. Een uitgebreidere discussie omtrent dit puntwerd in hoofstuk lgevoerd.Dit proeÊchrift beschrijft de studie van een tweetal altematieve mechanismen via welkeinterleukine-lB het centraal zenuwstesel zou kunnen beïnvloeden. Perifere peptides kunnenhet functioneren van hersenen ook beïnvloeden door aan te grijpen op receptoren opDerifere sensore zenuweindigingen. Cholecystokinine, b'rjvoorbeeld, geeft een gevoel vanvezadiging na voedselopname middels activatie van cholerystokinine receptoren aanwezigop vagale zenuweindigingen. Gezien het feit dat de lever een belangrijke aftakking van devagale zenuw onwangt en een groot aantal phagorytaire cellen bevat die snel interleukine-18 kunnen aanmaken, werd in dit proefschrift de rol van de vagale zenuw in de effecten vaninterleukine-lB op neuronen in de hersenen bestudeerd. De meest recente argumenten vooreen rol van de vagale zenuw in de communicatie van het immuunsysteem naar de hersenenwerden in hoodstuk 2 besproken. Andezijds bevatten de bovengenoemdecircumcentriculaire organen, maar ook de choroiiCe plexus, phagorytaire cellen' De choroldeplexus is een orgaan in de hersenventrikel dat de hersenvloeistof produceert en eveneensgeen functionele bloed-hersen banière bevat. Een tweede alternatief mechanisme,bestudeerd in dit proeÊchrift, betreft dan ook de lokale inductie en difftrsie van interleukine-18 in de hersenen na detectie van een infectieus agens door phagocytaire cellen incircumventriculaire organen choroirde plexus.In tegenstelling tot koorts en de afgifte van corticosteroilden, die worden gecontroleerddoor de pre-optische n neuro-endocriene hypothalamus, is in het geheel niet bekend welke190 191hersenstructuren een rol spelen in de depressie-achtige v randeringen in gedrag na infectie'Een ander doel van dit proeftchrift was daarom inzicht te verkrijgen in de centraal neryeuzestructuren betrokken bij de depressie-achtige veranderingen i  gedrag. In alle o<perimentenbeschreven in dit proefschrift werd lipopolysaccharide afl<omstig van de celmembraan van f.C-olí toegediend in de buikholte van Wistar ratten om infectie te simuleren. Dit molekuulinduceert de aanmaak en afgifte van interleukine-lB, interleukine-6 en tumor necrose factoren resulteert in koorts, afgifte van cofticosteron, anorexie en depressie-achtigeveranderingen i gedrag.Hoofdstuk 3 beschreef de inductie van de activatie merker c-Fos en interleukine-l8 inde hersenen na perifere toediening van lipopolysaccharide. Twee uur na injectie vanlipopolysccharide in de buikholte werd c-Fos gevonden in die structuren die een neuronalepqectie ontvangen van de nucleus tractus solitarius. Deze stucfuur in de hersenstamonryangt op zijn beurt het grootste deel van de projecties van de vagale zenuw. De vagalezenuw lijkt dus een snelle communicaUe route van het immuun systeem naar de hersenen tevormen. Interleukine-lB immunoreactiviteit werd twee uur na lipopolysaccharide injectiegevonden in phagoqftaire cellen in circumventriculaire organen en choroiUe plo<us. In dezeorganen werd echter op dat tijdstip geen c-Fos of mRNA coderend voor induceerbare N0synthase, een en4/m dat door interleukine-lB geïnduceerd kan worden, gevonden. Dit wijsterop dat twee uur na lipopolysaccharide to diening in de buikholte intedeukne-lB aanwezigis in de hersenen, maar nog niet bioactief is. Acht uur na lipopolysaccharide injectie werdzowel c-Fos als mRNA coderend voor Índuceerbare NO synthase waargenomen icircumventriculaire organen en choroiUe plo<us. Dit suggereert dat diffusie van interleukine18 vanuit circumventriculaire organen en de choroilde plexus naar hersenweefuel pas naenkele uren een rol zou kunnen spelen in de communicatie van het immuun systeem naar dehersenen.In hoofdstuk 4 werd de hypothese getest dat de vagale zenuw een snellecommunicatieroute van het immuunsysteem naar de hersenen vormt. Hiertoe werd dezezenuw in de buikholte onder het diafragma doorgesneden, Het bleek dat c-Fos inductie in denucleus tractus solitarius, neuro-endocriene n pre-optische hypothalamus alsmede inlimbische structuren als de centrale amygdala en de bed nucleus twee uur na toediening lEnlipopolysaccharide niet meer optrad. Bovendien waren de depressie-achtige v randeringen ingedrag, gemeten aan de reductie in sociale interacties, na lipopolysaccharide of interleukine18 toediening in de dieren in welke de vagale zenuw was doorgesneden belangrijkverminderd. De koortsrespons na lipopolysaccharide of interleukine-lB toediening was echterniet veranderd na sectie van de vagale zenuw en ging vergezeld van de inductie van eenprostaglandíne synthetiserend engebied, het organum vasculosunvagale zenuw verantwoordelijkhersenstructuren en depressie-acllipopolysaccharide, maar geen rol :In hoodstuk 5 werd de dilherenweefsel gesimuleerd door o<dienen. Het bleek dat interleukir:vervolgens het hersenweefsel birBovendien activeerde interleukine-neuro-endocriene hypothalamus eninterleukine-18 in de cerebrospinhersenweefsel n verscheidene struvan lipopolysaccharide.De hypothese dat diffilsiecircumventriculaire organen en chorcommunicatie van het immuunsyshoofdstuk 6. Daaftoe werd, nainterleukine-l receptor antagonist 1receptor antagonist is een van natun1 met zijn receptor verhindert. De elantagonist in de laterale ventrikel opachtige veranderingen in gedrag tvervolgens bestudeerd. Omdat in hooorganen en choroid plexus pas na erantagonist vier uur na lipopolpacchantagonist in de laterale ventrikel venen blokkeerde c-Fos inductie in de <lipopolysaccharide ín de buikholte.inductie in andere structuren waren oin circumventriculaire organen en chospeelt dus een rol in de activatveranderíngen i  gedrag na toedieningdat de centrale amygdala en bed nuclveranderingen i  gedrag tijdens een int192nderingen in gedrag na infecUe.:rkijgen in de centraal nennrqiin gedrag. In alle o<perimenbntstig van de celmembraan rlian Eectie te simuleren. Dit molekur.d:ukine-6 en fumor necrose factoranorexie en depressie_achtigenerker c-Fos en interleukine-lg inride. Twee uur na injectie vandie sbucturen die een neuronaleDeze stuctuur in de hersenstams van de rragale zenuw. De vagalenuun systeem naar de hersenen teuur na lipopolysaccharide injectieFnen en choroiUe plo<us. In deze\ coderend voor induceerbare NOJ kan worden, gevonden. Dit wistruikholte interleukine-lB aanweziga lipopolysaccharide injectie werdNO synthase waargenomen inreert dat diffilsie van interleukine.orus naar hersenweeÊel pas navan het immuun q/steem naar dede vagale zenuw een snellerenen vormt. Hiertoe werd dezeïet bleek dat c-Fos inductie in desche hypothalamus alsmede in:leus twee uur na toediening vanpressie-achtige veranderingen inpopolpaccharide of interleukin+was doorgesneden belangrijkeukine-l8 toediening was echtergezeld van de inductie van eenprostaglandine qynthetiserend enzym in het cirumventriculaire orgaan van het pre-optischgebied, het organum vasculosum laminae terminalis. Deze resultaten tonen aan dat devagale zenuw verantwoordelijk is voor activatie van het overgrote deel van dehersenstructuren en depressie-achtige v randeringen in gedrag twee uur na toediening vanlipopolysaccharide, maar geen rol speelt in de koortsrespons.In hoodshrk 5 werd de difft.rsie van interleukine-lB van de choroide plo<us naarherenweefsel g simuleerd oor exogeen interleukine-l in de laterale hersenventrikel toe tedienen. Het bleek dat interleukine-l zich snel verspreidde in het venÍikel systeem enveruolgens het hersenweefsel binnentrad waar het bloedvaten en vezelbundels volgde.Bovendien activeerde interleukine-lB toegediend in de laterale ventrikel neuronen in deneuro-endocriene hypothalamus en de centrale amygdala. Deze bevindingen tonen aan datinte1eukine-1$ in de cerebrospinale vloeistof van de venÍikels zich verspreid in hethersenweeÊel enverscheidene sfucturen activeeft die ook actief zijn na perifere toedieningran lipopolysaccharide.' De hypothese dat difftrsie van endogeen geproduceerd interleukine-lB incircumventriculaire organen en choroiUe plexus naar het hersenweeftel een rol speelt in decommunicatie van het immuunsysteem naar de hersenen werd vervolgens getest inhoofdstuk 6. Daartoe werd, na injectie van lipopolysaccharide in de buikholte, deinterleukne-l receptor anbgonist toegediend in de laterale venÍikel. De interleukine'lreceptor antagonist is een van nature voorkomend molekuul dat de binding van interleukine-1 met zijn receptor verhindeft. De effecten van de toediening van de ínterleukin-l receptorantagonist in de laterale ventrikel op de koortsrepons, afgifte van corticosteron, depressie-achtige veranderingen in gedrag alsmede op c-Fos inductie in de hersenen werdenvervolgens bestudeerd. Omdat in hoofdstuk 3 bleek dat interleukine-lB in circumventrculaireorganen en choroid plo<us pas na enkele uren actief was, werd de interleukine-l receptorantagonist víer uur na lipopolpaccharide toegediend. Infusie van interleukine-1 receptoranbgonist in de laterale ventrikel verminderde de depressie.achtige veranderingen in gedragen blokkeerde c-Fos inductie in de centrale amygdala en bed nucleus na toediening vanlipopolysaccharide in de buikholte. De koortsrespons, afgifte van corticosteron en Fosinductie in andere structuren waren onveranderd in deze dieren. Afgifte wn interleukine-l8in circumventriculaire organen en choroide plexus gevolgd door diffusie naar hersenweeftelspeelt dus een rol in de activatie van limbische structuren en depressie-achtigeveranderingen i gedrag na toediening van lipopolysaccharide in de buikholte. Dit suggereertdat de centrale amygdala en bed nucleus een specifieke rol spelen in de depressie-achtigeveranderingen i gedrag tijdens een infectiezieKe.193Samenvattend kan worden gesteld dat er verschillende communicatie routes van hetimmuun systeem naar de hersenen bestaan, die onder verschillende omstandigheden een rolspelen in bepaalde responsen geassocieerd met infectiezieKen. De klassieke hypothesevolgens welke interleukine-lB de synthese van lipofiele proslaglandines rondom bloedvatenstimuleert speelt een belangrijke rol in de snelle stijging van de lichaamstemperatuur. Onderdezelfde omstandigheden is echter de vagale zenuw verantwoordelijk voor de activatie vande neuro-endocriene hypothalamus en limbische structuren die respectievel'rjk een rol spelenin de afgifte van corticosteron en depressie-achtige v randeringen in gedrag. Afgifte vanlokaal geproduceerd interleukine-lB in de circumventriculaire o ganen en choroide plexusgevold door diffusie naar het hersenweefuel is verantwoordelijk voor de activatie vanlimbische structuren en betrokken bU de depressie-achtige veranderingen i  gedrag op lateretijdstippen na infectie. Het feit dat verschillende communicatie routes tussen hetimmuunsysteem en de hersenen betrokken zrjn bij koorts en depressie-achtigeveranderingen in gedrag suggereert dat deze gedragweranderingen o afhankelijk van dekoortsrespons worden gereguleerd. Deze constatering draagt wellicht b'rj tot de verdereerkenning van depressie-achtige veranderingen in gedrag als gevolg van immuunactivatietijdens infectie- en auto-immuun ziekten, maar ook gedurende kanker en AIDS.D'une étude portante sur la ocerveau.

Immune-to-brain communication. A functional neuroanatomical approach.

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

ARTS repository - University of Groningen

University of Groningen Digital Archive

University of Groningen Research Database

ARTS repository - University of Groningen

NARCIS

University of Groningen