In Nederland is de mortalitiet van borstkanker het hoogst van alle kwaadaardige aandoeningen bij de vrouw. Hormonale factoren lijken een belangrijke rol te spelen bij het ontstaan ervan. De prognose en de behandeling van borstkanker worden mede bepaald door het al dan niet voorkomen van oestradiol- en progesteronreceptoren in de tumor en in de uitzaaiingen daarvan. Een onderzoekmethode die deze steroïdenreceptoren op niet-invasieve wijze - dus zonder biopt - zichtbaar zou kunnen maken zou van grote waarde zijn. Immers, het aantonen van steroïdenreceptoren in uitzaaiiingen van borstkanker is nu niet mogelijk zonder invasieve procedure.  ...

Zie: Samenvatting

Verhagen, Aalt,

In Nederland is de mortalitiet van borstkanker het hoogst van alle kwaadaardige aandoeningen bij de vrouw. Hormonale factoren lijken een belangrijke rol te spelen bij het ontstaan ervan. De prognose en de behandeling van borstkanker worden mede bepaald door het al dan niet voorkomen van oestradiol- en progesteronreceptoren in de tumor en in de uitzaaiingen daarvan. Een onderzoekmethode die deze steroïdenreceptoren op niet-invasieve wijze - dus zonder biopt - zichtbaar zou kunnen maken zou van grote waarde zijn. Immers, het aantonen van steroïdenreceptoren in uitzaaiiingen van borstkanker is nu niet mogelijk zonder invasieve procedure. ... Zie: Samenvattin

Verhagen, Aalt

NARCIS 

[18F] Fluorine labeled progestins as potential radiopharmaceuticals for progesterone receptor positive tumors with positron emission tomography

University of Groningen Digital Archive

ARTS repository - University of Groningen

   University of Groningen[18F] Fluorine labeled progestins as potential radiopharmaceuticals for progesterone receptorpositive tumors with positron emission tomographyVerhagen, AaltIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:1993Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Verhagen, A. (1993). [18F] Fluorine labeled progestins as potential radiopharmaceuticals for progesteronereceptor positive tumors with positron emission tomography. s.n.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 21-06-2022SamenvattingIn Nederland is de mortaliteit van borstkanker het hoogst van allekwaadaardige aandoeningen bij de vrouw. Hormonale factoren lijken eenbelangrijke rol te spelen bij het ontstaan ervan. De prognose en debehandeling van borstkanker worden mede bepaald door het al dan nietvoorkomen van oestradiol- en progesteronreceptoren in de tumor en in deuitzaaiingen daarvan. Een onderzoekmethode die deze steroidreceptoren opniet-invasieve wijze - dus zonder biopt - zichtbaar zou kunnen maken zou vangrote waarde zijn. Immers, het aantonen van steroidreceptoren in deuitzaaiingen van borstkanker is nu niet mogelijk zonder invasieve procedure.Als enige beeldvormende techniek lijkt positron emissie tomografie(PET) in staat om met een radioactief gemerkt analogon van progesteron deaanwezigheid van de progesteronreceptor in het mammacarcinoom zichtbaar tekunnen maken. De klinische toepasbaarheid van de voorgestelde methodiekblijft echter niet beperkt tot een eerste diagnose. Het effect van diversebehandelingswijzen kan mogelijk eveneens geevalueerd worden. Bovendienlijkt de methodiek toepasbaar bij andere vormen van tumoren, waarbij eenvergelijkbare rol van steroidreceptoren in de keuze van een therapie en deprognose wordt vermoed. Speciale aandacht wordt in dit verband besteed aanhet meningioom.Het in dit proefschrift beschreven onderzoek bestaat uit de ontwikkelingen toetsing van een radioactief gemerkt progestageen voor het visualiseren vande progesteronreceptor met PET.In hoofdstuk I worden de werkingsmechanismen van steroidhormonenen de klinische betekenis van oestradiol- en progesteronreceptoren bij hetmammacarcinoom en meningioom besproken. Verder wordt aandacht besteedaan de toepassingen van PET bij deze aandoeningen.Bij de behandeling van het gemetastaseerde mammacarcinoom vormt dereceptorstatus een criterium voor de keuze tussen endocriene therapie enchemotherapie. Hieraan ligt de veronderstelling ten grondslag dat oestrogenende groei van het mammacarcinoom zouden stimuleren door interactie met deoestradiolreceptor in de tumor. Behandeling met antioestrogenen zal met nameeffectief zijn, indien de functionaliteit van de oestradiolreceptor is aangetoond.De oestradiolreceptor wordt functioneel geacht, indien de tumor tevensprogesteronreceptoren bevat. De expressie van de progesteronreceptor komttot stand nadat de oestradiolreceptor door oestrogenen is geactiveerd.Meningiomen zijn frequent voorkomende hersentumoren die uitgaan vande leptomeninx. Epidemiologische en klinische aanwijzingen duiden op eenhormoongevoeligheid van het meningioom, met name voor progesteron. Een77laantal in de literatuur beschreven observaties doen vermoeden dat de groei vandit type hersentumor geremd kan worden met antiprogestagenen, hetgeenuitkomst zou kunnen bieden bij de behandeling van niet chirurgisch teverwijderen meningiomen. In analogie met borstkanker lijkt de aanwezigheidvan de progesteronreceptor in het meningioom diagnostische en therapeutischeimplicaties te hebben.In hoofdstuk 2 worden een aantal eigenschappen genoemd waaraan hetideale radiofarmacon voor het visualiseren van de progesteronreceptor dient tevoldoen. Met name de selectiviteit en affiniteit van het radiofarmacon voor dereceptor zijn belangrijke criteria. Daarom zijn de in ons instituut ontwikkelde21-fluoro-progestagenen onderzocht in competitieve bindingsstudies. Uit dezeexperimenten blijkt dat FENP (21-fluoro-16cv-ethyl-19-norpregn-4-ene-3,20-dione) en FMNP (21-fluoro-16a-methyl-19-norpregn-4-ene-3,Z}-dione) metgrote affiniteit aan de progesteronreceptor binden. De bindingsaffiniteit vanbeide verbindingen voor androgeen- en glucocorticoidreceptoren is minimaal.De homologe binding aan de progesteronreceptor is van groot belang, daarook androgeen- en glucocorticoidreceptoren in het mammacarcinoom enmeningioom aanwezig kunnen zijn. Een nadeel lijkt het lipofiele karakter vande 21-fluoro-progestagenen, hetgeen zich zou kunnen uiten in een hoge matevan niet-specifieke binding, en dus een gereduceerd contrast.Ten behoeve van het in vivo onderzoek worden de progestagenen FENPen FMNP radioactief gemerkt met ['EF]fluor (halveringstijd:ll0 min) volgensde methode beschreven in het proefschrift van De Groot (De Groot, 1993). Inhoofdstuk 3 wordt vastgesteld of accumulatie van ['8F]FENP en 1I8F1FMNPoptreedt in progesteronreceptor-positieve weefsels. Verder wordt onderzochtof de in dergelijke weefsels geconcentreerde radioactiviteit specifiek gebondenis aan de progesteronreceptor. Hierbij is gebruik gemaakt van verschillendeproefdiermodellen. Bij de vrouwelijke rat is de opname van [l8F]FENP en['8F]FMNP in de uterus onderzocht. Er blijkt een hoge uterus-bloed ratioaantoonbaar te zijn 60 min na injectie. Na 180 min is de ratio tot ongeveer hetdrievoudige toegenomen. De uterus-bloed ratio van II8F]FENP is groter dandie van [I8F]FMNP. De specificiteit van de opname in de uterus is vastgestelddoor in afzonderlijke experimenten aan het radioactief gemerkte progestageeneen geringe hoeveelheid van het niet-radioactieve analogon toe te voegen.Bij muizen met GR-mammacarcinoom bleek de opname van ;I8FIFENPin oestradiol- en progesteronreceptor-positieve tumoren aanmerkelijk hogerdan in receptor-negatieve tumoren. Ook met dit model is de specificiteit vande opname in progesteronreceptor-positief tumorweefsel aangetoond door eenovermaat niet-radioactief gemerkt FENP gelijktijdig toe te dienen. Bij rattenmet MT-W9A-mammacarcinoom is de opname van [r8F]FMNP in de uterus ende tumor bepaald tijdens verschillende stadia van de oestrische cyclus. Deaccumulatie van radioactiviteit in zowel de uterus als ook in de tumor bleek78gecorreleerd met de gemetweefsels.Steroidhormonen zi.weefsels, zo ook in hetopname in de tumor met Pradiofarmacon in het tutonderzoek naar de metabrGR-mammacarcinoom bes<omzetting van [taC]progeslijkt IIEF]FMNP sterker geeerder genoemde waarnelevaluatie bij patienten meteen meningioom.De resultaten van hein de hoofdstukken 5 en 6niet mogelijk blijkt tumormethodiek zichtbaar te macarcinoom werd de tumorprogesteronreceptor aantocvan onze 6 patienten met rzien. Wederom bleek in alAls mogelijke oorzavan dit radioactief gemerlonderzoek wordt beschrevde analyse van bloedmonstde in vitro experimentendat ['8F]FENP in hoge mamet gaschromatografie in rdat ['8F]FENP wordt omgrhet verlies van de bindingsToekomstig onderzomet PET heeft een handrein hoofdstuk 7. Met namtspeciale aandacht in toekcbeschermen van de carbortegen de metabole omzettivereiste bindingsaffiniteit'behouden te kunnen word,worden kort besproken in lgecorreleerd met de gemeten concentraties van de progesteronreceptor in dezeweefsels.Steroidhormonen zijn onderhevig aan metabolisme in verschillendeweefsels, zo ook in het mammacarcinoom. Het afbeelden van selectieveopname in de tumor met PET, hangt daarom mede af van de stabiliteit van hetradiofarmacon in het tumorweefsel. In hoofdstuk 4 wordt het in vitroonderzoek naar de metabole stabiliteit van [I8F]FENP en ['8F]FMNP in hetGR-mammacarcinoom beschreven. Uit de experimenten blijkt dat de metaboleomzetting van [taC]progesteron en lt8FlFENP vergelijkbaar is. Daarentegenlijkt [I8F]FMNP sterker gemetaboliseerd te worden. Op grond van deze en deeerder genoemde waarnemingen is [I8F]FENP geselecteerd voor klinischeevaluatie bij patienten met een primair mammacarcinoom en bij patidnten meteen meningioom.De resultaten van het klinisch onderzoek met [I8F]FENP zijn vastgelegdin de hoofdstukken 5 en 6. Het is teleurstellend te moeten constateren dat hetniet mogelijk blijkt tumoren met progesteronreceptoren met de voorgesteldemethodiek zichtbaar te maken. Bij geen van beide patienten met een mamma-carcinoom werd de tumor afgebeeld op de tomogrammen. Niettemin bleek deprogesteronreceptor aantoonbaar in het biopt van beide tumoren. Bij slechts 2van onze 6 patidnten met een meningioom liet [IEF]FENP opname in de tumorzien. Wederom bleek in alle biopten de progesteronreceptor aanwezig.Als mogelijke oorzaak van het falen van ['8F]FENP is het metabolismevan dit radioactief gemerkte progestageen in de mens nader onderzocht. Ditonderzoek wordt beschreven in hoofdstuk 7. Op grond van het resultaat vande analyse van bloedmonsters - afgenomen tijdens het PET-onderzoek - en vande in vitro experimenten met bloed en tumorweefsels, wordt geconcludeerddat [18F]FENP in hoge mate wordt gemetaboliseerd. Experimenten uitgevoerdmet gaschromatografie in combinatie met massaspectrometrie doen vermoedendat ['8F]FENP wordt omgezet tot 20-dihydro-1'8F1FENP. Dit gaat gepaard methet verlies van de bindingsaffiniteit voor de progesteronreceptor.Toekomstig onderzoek naar het visualiseren van de progesteronreceptormet PET heeft een handreiking aan de bevindingen zoals die beschreven zijnin hoofdstuk 7. Met name de stabiliteit van potentidle radiofarmaca verdientspeciale aandacht in toekomstig onderzoek. Het aandachtspunt moet zijn hetbeschermen van de carbonylgroep op de positie C(20) in het steroidmolecuultegen de metabole omzetting naar een hydroxylgroep. Op deze wijze lijkt devereiste bindingsaffiniteit van het radiofarmacon voor de progesteronreceptorbehouden te kunnen worden. Een aantal in dit verband mogelijke strategiednworden kort besproken in hoofdstuk 8.79

Dutch

Dissertations of the University of Groningen

   University of Groningen[18F] Fluorine labeled progestins as potential radiopharmaceuticals for progesterone receptorpositive tumors with positron emission tomographyVerhagen, AaltIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:1993Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Verhagen, A. (1993). [18F] Fluorine labeled progestins as potential radiopharmaceuticals for progesteronereceptor positive tumors with positron emission tomography. s.n.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 12-10-2022SamenvattingIn Nederland is de mortaliteit van borstkanker het hoogst van allekwaadaardige aandoeningen bij de vrouw. Hormonale factoren lijken eenbelangrijke rol te spelen bij het ontstaan ervan. De prognose en debehandeling van borstkanker worden mede bepaald door het al dan nietvoorkomen van oestradiol- en progesteronreceptoren in de tumor en in deuitzaaiingen daarvan. Een onderzoekmethode die deze steroidreceptoren opniet-invasieve wijze - dus zonder biopt - zichtbaar zou kunnen maken zou vangrote waarde zijn. Immers, het aantonen van steroidreceptoren in deuitzaaiingen van borstkanker is nu niet mogelijk zonder invasieve procedure.Als enige beeldvormende techniek lijkt positron emissie tomografie(PET) in staat om met een radioactief gemerkt analogon van progesteron deaanwezigheid van de progesteronreceptor in het mammacarcinoom zichtbaar tekunnen maken. De klinische toepasbaarheid van de voorgestelde methodiekblijft echter niet beperkt tot een eerste diagnose. Het effect van diversebehandelingswijzen kan mogelijk eveneens geevalueerd worden. Bovendienlijkt de methodiek toepasbaar bij andere vormen van tumoren, waarbij eenvergelijkbare rol van steroidreceptoren in de keuze van een therapie en deprognose wordt vermoed. Speciale aandacht wordt in dit verband besteed aanhet meningioom.Het in dit proefschrift beschreven onderzoek bestaat uit de ontwikkelingen toetsing van een radioactief gemerkt progestageen voor het visualiseren vande progesteronreceptor met PET.In hoofdstuk I worden de werkingsmechanismen van steroidhormonenen de klinische betekenis van oestradiol- en progesteronreceptoren bij hetmammacarcinoom en meningioom besproken. Verder wordt aandacht besteedaan de toepassingen van PET bij deze aandoeningen.Bij de behandeling van het gemetastaseerde mammacarcinoom vormt dereceptorstatus een criterium voor de keuze tussen endocriene therapie enchemotherapie. Hieraan ligt de veronderstelling ten grondslag dat oestrogenende groei van het mammacarcinoom zouden stimuleren door interactie met deoestradiolreceptor in de tumor. Behandeling met antioestrogenen zal met nameeffectief zijn, indien de functionaliteit van de oestradiolreceptor is aangetoond.De oestradiolreceptor wordt functioneel geacht, indien de tumor tevensprogesteronreceptoren bevat. De expressie van de progesteronreceptor komttot stand nadat de oestradiolreceptor door oestrogenen is geactiveerd.Meningiomen zijn frequent voorkomende hersentumoren die uitgaan vande leptomeninx. Epidemiologische en klinische aanwijzingen duiden op eenhormoongevoeligheid van het meningioom, met name voor progesteron. Een77laantal in de literatuur beschreven observaties doen vermoeden dat de groei vandit type hersentumor geremd kan worden met antiprogestagenen, hetgeenuitkomst zou kunnen bieden bij de behandeling van niet chirurgisch teverwijderen meningiomen. In analogie met borstkanker lijkt de aanwezigheidvan de progesteronreceptor in het meningioom diagnostische en therapeutischeimplicaties te hebben.In hoofdstuk 2 worden een aantal eigenschappen genoemd waaraan hetideale radiofarmacon voor het visualiseren van de progesteronreceptor dient tevoldoen. Met name de selectiviteit en affiniteit van het radiofarmacon voor dereceptor zijn belangrijke criteria. Daarom zijn de in ons instituut ontwikkelde21-fluoro-progestagenen onderzocht in competitieve bindingsstudies. Uit dezeexperimenten blijkt dat FENP (21-fluoro-16cv-ethyl-19-norpregn-4-ene-3,20-dione) en FMNP (21-fluoro-16a-methyl-19-norpregn-4-ene-3,Z}-dione) metgrote affiniteit aan de progesteronreceptor binden. De bindingsaffiniteit vanbeide verbindingen voor androgeen- en glucocorticoidreceptoren is minimaal.De homologe binding aan de progesteronreceptor is van groot belang, daarook androgeen- en glucocorticoidreceptoren in het mammacarcinoom enmeningioom aanwezig kunnen zijn. Een nadeel lijkt het lipofiele karakter vande 21-fluoro-progestagenen, hetgeen zich zou kunnen uiten in een hoge matevan niet-specifieke binding, en dus een gereduceerd contrast.Ten behoeve van het in vivo onderzoek worden de progestagenen FENPen FMNP radioactief gemerkt met ['EF]fluor (halveringstijd:ll0 min) volgensde methode beschreven in het proefschrift van De Groot (De Groot, 1993). Inhoofdstuk 3 wordt vastgesteld of accumulatie van ['8F]FENP en 1I8F1FMNPoptreedt in progesteronreceptor-positieve weefsels. Verder wordt onderzochtof de in dergelijke weefsels geconcentreerde radioactiviteit specifiek gebondenis aan de progesteronreceptor. Hierbij is gebruik gemaakt van verschillendeproefdiermodellen. Bij de vrouwelijke rat is de opname van [l8F]FENP en['8F]FMNP in de uterus onderzocht. Er blijkt een hoge uterus-bloed ratioaantoonbaar te zijn 60 min na injectie. Na 180 min is de ratio tot ongeveer hetdrievoudige toegenomen. De uterus-bloed ratio van II8F]FENP is groter dandie van [I8F]FMNP. De specificiteit van de opname in de uterus is vastgestelddoor in afzonderlijke experimenten aan het radioactief gemerkte progestageeneen geringe hoeveelheid van het niet-radioactieve analogon toe te voegen.Bij muizen met GR-mammacarcinoom bleek de opname van ;I8FIFENPin oestradiol- en progesteronreceptor-positieve tumoren aanmerkelijk hogerdan in receptor-negatieve tumoren. Ook met dit model is de specificiteit vande opname in progesteronreceptor-positief tumorweefsel aangetoond door eenovermaat niet-radioactief gemerkt FENP gelijktijdig toe te dienen. Bij rattenmet MT-W9A-mammacarcinoom is de opname van [r8F]FMNP in de uterus ende tumor bepaald tijdens verschillende stadia van de oestrische cyclus. Deaccumulatie van radioactiviteit in zowel de uterus als ook in de tumor bleek78gecorreleerd met de gemetweefsels.Steroidhormonen zi.weefsels, zo ook in hetopname in de tumor met Pradiofarmacon in het tutonderzoek naar de metabrGR-mammacarcinoom bes<omzetting van [taC]progeslijkt IIEF]FMNP sterker geeerder genoemde waarnelevaluatie bij patienten meteen meningioom.De resultaten van hein de hoofdstukken 5 en 6niet mogelijk blijkt tumormethodiek zichtbaar te macarcinoom werd de tumorprogesteronreceptor aantocvan onze 6 patienten met rzien. Wederom bleek in alAls mogelijke oorzavan dit radioactief gemerlonderzoek wordt beschrevde analyse van bloedmonstde in vitro experimentendat ['8F]FENP in hoge mamet gaschromatografie in rdat ['8F]FENP wordt omgrhet verlies van de bindingsToekomstig onderzomet PET heeft een handrein hoofdstuk 7. Met namtspeciale aandacht in toekcbeschermen van de carbortegen de metabole omzettivereiste bindingsaffiniteit'behouden te kunnen word,worden kort besproken in lgecorreleerd met de gemeten concentraties van de progesteronreceptor in dezeweefsels.Steroidhormonen zijn onderhevig aan metabolisme in verschillendeweefsels, zo ook in het mammacarcinoom. Het afbeelden van selectieveopname in de tumor met PET, hangt daarom mede af van de stabiliteit van hetradiofarmacon in het tumorweefsel. In hoofdstuk 4 wordt het in vitroonderzoek naar de metabole stabiliteit van [I8F]FENP en ['8F]FMNP in hetGR-mammacarcinoom beschreven. Uit de experimenten blijkt dat de metaboleomzetting van [taC]progesteron en lt8FlFENP vergelijkbaar is. Daarentegenlijkt [I8F]FMNP sterker gemetaboliseerd te worden. Op grond van deze en deeerder genoemde waarnemingen is [I8F]FENP geselecteerd voor klinischeevaluatie bij patienten met een primair mammacarcinoom en bij patidnten meteen meningioom.De resultaten van het klinisch onderzoek met [I8F]FENP zijn vastgelegdin de hoofdstukken 5 en 6. Het is teleurstellend te moeten constateren dat hetniet mogelijk blijkt tumoren met progesteronreceptoren met de voorgesteldemethodiek zichtbaar te maken. Bij geen van beide patienten met een mamma-carcinoom werd de tumor afgebeeld op de tomogrammen. Niettemin bleek deprogesteronreceptor aantoonbaar in het biopt van beide tumoren. Bij slechts 2van onze 6 patidnten met een meningioom liet [IEF]FENP opname in de tumorzien. Wederom bleek in alle biopten de progesteronreceptor aanwezig.Als mogelijke oorzaak van het falen van ['8F]FENP is het metabolismevan dit radioactief gemerkte progestageen in de mens nader onderzocht. Ditonderzoek wordt beschreven in hoofdstuk 7. Op grond van het resultaat vande analyse van bloedmonsters - afgenomen tijdens het PET-onderzoek - en vande in vitro experimenten met bloed en tumorweefsels, wordt geconcludeerddat [18F]FENP in hoge mate wordt gemetaboliseerd. Experimenten uitgevoerdmet gaschromatografie in combinatie met massaspectrometrie doen vermoedendat ['8F]FENP wordt omgezet tot 20-dihydro-1'8F1FENP. Dit gaat gepaard methet verlies van de bindingsaffiniteit voor de progesteronreceptor.Toekomstig onderzoek naar het visualiseren van de progesteronreceptormet PET heeft een handreiking aan de bevindingen zoals die beschreven zijnin hoofdstuk 7. Met name de stabiliteit van potentidle radiofarmaca verdientspeciale aandacht in toekomstig onderzoek. Het aandachtspunt moet zijn hetbeschermen van de carbonylgroep op de positie C(20) in het steroidmolecuultegen de metabole omzetting naar een hydroxylgroep. Op deze wijze lijkt devereiste bindingsaffiniteit van het radiofarmacon voor de progesteronreceptorbehouden te kunnen worden. Een aantal in dit verband mogelijke strategiednworden kort besproken in hoofdstuk 8.79

Proceedings - University of Groningen

   University of Groningen[18F] Fluorine labeled progestins as potential radiopharmaceuticals for progesterone receptorpositive tumors with positron emission tomographyVerhagen, AaltIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:1993Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Verhagen, A. (1993). [18F] Fluorine labeled progestins as potential radiopharmaceuticals for progesteronereceptor positive tumors with positron emission tomography. s.n.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 30-10-2023SamenvattingIn Nederland is de mortaliteit van borstkanker het hoogst van allekwaadaardige aandoeningen bij de vrouw. Hormonale factoren lijken eenbelangrijke rol te spelen bij het ontstaan ervan. De prognose en debehandeling van borstkanker worden mede bepaald door het al dan nietvoorkomen van oestradiol- en progesteronreceptoren in de tumor en in deuitzaaiingen daarvan. Een onderzoekmethode die deze steroidreceptoren opniet-invasieve wijze - dus zonder biopt - zichtbaar zou kunnen maken zou vangrote waarde zijn. Immers, het aantonen van steroidreceptoren in deuitzaaiingen van borstkanker is nu niet mogelijk zonder invasieve procedure.Als enige beeldvormende techniek lijkt positron emissie tomografie(PET) in staat om met een radioactief gemerkt analogon van progesteron deaanwezigheid van de progesteronreceptor in het mammacarcinoom zichtbaar tekunnen maken. De klinische toepasbaarheid van de voorgestelde methodiekblijft echter niet beperkt tot een eerste diagnose. Het effect van diversebehandelingswijzen kan mogelijk eveneens geevalueerd worden. Bovendienlijkt de methodiek toepasbaar bij andere vormen van tumoren, waarbij eenvergelijkbare rol van steroidreceptoren in de keuze van een therapie en deprognose wordt vermoed. Speciale aandacht wordt in dit verband besteed aanhet meningioom.Het in dit proefschrift beschreven onderzoek bestaat uit de ontwikkelingen toetsing van een radioactief gemerkt progestageen voor het visualiseren vande progesteronreceptor met PET.In hoofdstuk I worden de werkingsmechanismen van steroidhormonenen de klinische betekenis van oestradiol- en progesteronreceptoren bij hetmammacarcinoom en meningioom besproken. Verder wordt aandacht besteedaan de toepassingen van PET bij deze aandoeningen.Bij de behandeling van het gemetastaseerde mammacarcinoom vormt dereceptorstatus een criterium voor de keuze tussen endocriene therapie enchemotherapie. Hieraan ligt de veronderstelling ten grondslag dat oestrogenende groei van het mammacarcinoom zouden stimuleren door interactie met deoestradiolreceptor in de tumor. Behandeling met antioestrogenen zal met nameeffectief zijn, indien de functionaliteit van de oestradiolreceptor is aangetoond.De oestradiolreceptor wordt functioneel geacht, indien de tumor tevensprogesteronreceptoren bevat. De expressie van de progesteronreceptor komttot stand nadat de oestradiolreceptor door oestrogenen is geactiveerd.Meningiomen zijn frequent voorkomende hersentumoren die uitgaan vande leptomeninx. Epidemiologische en klinische aanwijzingen duiden op eenhormoongevoeligheid van het meningioom, met name voor progesteron. Een77laantal in de literatuur beschreven observaties doen vermoeden dat de groei vandit type hersentumor geremd kan worden met antiprogestagenen, hetgeenuitkomst zou kunnen bieden bij de behandeling van niet chirurgisch teverwijderen meningiomen. In analogie met borstkanker lijkt de aanwezigheidvan de progesteronreceptor in het meningioom diagnostische en therapeutischeimplicaties te hebben.In hoofdstuk 2 worden een aantal eigenschappen genoemd waaraan hetideale radiofarmacon voor het visualiseren van de progesteronreceptor dient tevoldoen. Met name de selectiviteit en affiniteit van het radiofarmacon voor dereceptor zijn belangrijke criteria. Daarom zijn de in ons instituut ontwikkelde21-fluoro-progestagenen onderzocht in competitieve bindingsstudies. Uit dezeexperimenten blijkt dat FENP (21-fluoro-16cv-ethyl-19-norpregn-4-ene-3,20-dione) en FMNP (21-fluoro-16a-methyl-19-norpregn-4-ene-3,Z}-dione) metgrote affiniteit aan de progesteronreceptor binden. De bindingsaffiniteit vanbeide verbindingen voor androgeen- en glucocorticoidreceptoren is minimaal.De homologe binding aan de progesteronreceptor is van groot belang, daarook androgeen- en glucocorticoidreceptoren in het mammacarcinoom enmeningioom aanwezig kunnen zijn. Een nadeel lijkt het lipofiele karakter vande 21-fluoro-progestagenen, hetgeen zich zou kunnen uiten in een hoge matevan niet-specifieke binding, en dus een gereduceerd contrast.Ten behoeve van het in vivo onderzoek worden de progestagenen FENPen FMNP radioactief gemerkt met ['EF]fluor (halveringstijd:ll0 min) volgensde methode beschreven in het proefschrift van De Groot (De Groot, 1993). Inhoofdstuk 3 wordt vastgesteld of accumulatie van ['8F]FENP en 1I8F1FMNPoptreedt in progesteronreceptor-positieve weefsels. Verder wordt onderzochtof de in dergelijke weefsels geconcentreerde radioactiviteit specifiek gebondenis aan de progesteronreceptor. Hierbij is gebruik gemaakt van verschillendeproefdiermodellen. Bij de vrouwelijke rat is de opname van [l8F]FENP en['8F]FMNP in de uterus onderzocht. Er blijkt een hoge uterus-bloed ratioaantoonbaar te zijn 60 min na injectie. Na 180 min is de ratio tot ongeveer hetdrievoudige toegenomen. De uterus-bloed ratio van II8F]FENP is groter dandie van [I8F]FMNP. De specificiteit van de opname in de uterus is vastgestelddoor in afzonderlijke experimenten aan het radioactief gemerkte progestageeneen geringe hoeveelheid van het niet-radioactieve analogon toe te voegen.Bij muizen met GR-mammacarcinoom bleek de opname van ;I8FIFENPin oestradiol- en progesteronreceptor-positieve tumoren aanmerkelijk hogerdan in receptor-negatieve tumoren. Ook met dit model is de specificiteit vande opname in progesteronreceptor-positief tumorweefsel aangetoond door eenovermaat niet-radioactief gemerkt FENP gelijktijdig toe te dienen. Bij rattenmet MT-W9A-mammacarcinoom is de opname van [r8F]FMNP in de uterus ende tumor bepaald tijdens verschillende stadia van de oestrische cyclus. Deaccumulatie van radioactiviteit in zowel de uterus als ook in de tumor bleek78gecorreleerd met de gemetweefsels.Steroidhormonen zi.weefsels, zo ook in hetopname in de tumor met Pradiofarmacon in het tutonderzoek naar de metabrGR-mammacarcinoom bes<omzetting van [taC]progeslijkt IIEF]FMNP sterker geeerder genoemde waarnelevaluatie bij patienten meteen meningioom.De resultaten van hein de hoofdstukken 5 en 6niet mogelijk blijkt tumormethodiek zichtbaar te macarcinoom werd de tumorprogesteronreceptor aantocvan onze 6 patienten met rzien. Wederom bleek in alAls mogelijke oorzavan dit radioactief gemerlonderzoek wordt beschrevde analyse van bloedmonstde in vitro experimentendat ['8F]FENP in hoge mamet gaschromatografie in rdat ['8F]FENP wordt omgrhet verlies van de bindingsToekomstig onderzomet PET heeft een handrein hoofdstuk 7. Met namtspeciale aandacht in toekcbeschermen van de carbortegen de metabole omzettivereiste bindingsaffiniteit'behouden te kunnen word,worden kort besproken in lgecorreleerd met de gemeten concentraties van de progesteronreceptor in dezeweefsels.Steroidhormonen zijn onderhevig aan metabolisme in verschillendeweefsels, zo ook in het mammacarcinoom. Het afbeelden van selectieveopname in de tumor met PET, hangt daarom mede af van de stabiliteit van hetradiofarmacon in het tumorweefsel. In hoofdstuk 4 wordt het in vitroonderzoek naar de metabole stabiliteit van [I8F]FENP en ['8F]FMNP in hetGR-mammacarcinoom beschreven. Uit de experimenten blijkt dat de metaboleomzetting van [taC]progesteron en lt8FlFENP vergelijkbaar is. Daarentegenlijkt [I8F]FMNP sterker gemetaboliseerd te worden. Op grond van deze en deeerder genoemde waarnemingen is [I8F]FENP geselecteerd voor klinischeevaluatie bij patienten met een primair mammacarcinoom en bij patidnten meteen meningioom.De resultaten van het klinisch onderzoek met [I8F]FENP zijn vastgelegdin de hoofdstukken 5 en 6. Het is teleurstellend te moeten constateren dat hetniet mogelijk blijkt tumoren met progesteronreceptoren met de voorgesteldemethodiek zichtbaar te maken. Bij geen van beide patienten met een mamma-carcinoom werd de tumor afgebeeld op de tomogrammen. Niettemin bleek deprogesteronreceptor aantoonbaar in het biopt van beide tumoren. Bij slechts 2van onze 6 patidnten met een meningioom liet [IEF]FENP opname in de tumorzien. Wederom bleek in alle biopten de progesteronreceptor aanwezig.Als mogelijke oorzaak van het falen van ['8F]FENP is het metabolismevan dit radioactief gemerkte progestageen in de mens nader onderzocht. Ditonderzoek wordt beschreven in hoofdstuk 7. Op grond van het resultaat vande analyse van bloedmonsters - afgenomen tijdens het PET-onderzoek - en vande in vitro experimenten met bloed en tumorweefsels, wordt geconcludeerddat [18F]FENP in hoge mate wordt gemetaboliseerd. Experimenten uitgevoerdmet gaschromatografie in combinatie met massaspectrometrie doen vermoedendat ['8F]FENP wordt omgezet tot 20-dihydro-1'8F1FENP. Dit gaat gepaard methet verlies van de bindingsaffiniteit voor de progesteronreceptor.Toekomstig onderzoek naar het visualiseren van de progesteronreceptormet PET heeft een handreiking aan de bevindingen zoals die beschreven zijnin hoofdstuk 7. Met name de stabiliteit van potentidle radiofarmaca verdientspeciale aandacht in toekomstig onderzoek. Het aandachtspunt moet zijn hetbeschermen van de carbonylgroep op de positie C(20) in het steroidmolecuultegen de metabole omzetting naar een hydroxylgroep. Op deze wijze lijkt devereiste bindingsaffiniteit van het radiofarmacon voor de progesteronreceptorbehouden te kunnen worden. Een aantal in dit verband mogelijke strategiednworden kort besproken in hoofdstuk 8.79

English

University of Groningen

   University of Groningen[18F] Fluorine labeled progestins as potential radiopharmaceuticals for progesterone receptorpositive tumors with positron emission tomographyVerhagen, AaltIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:1993Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Verhagen, A. (1993). [18F] Fluorine labeled progestins as potential radiopharmaceuticals for progesteronereceptor positive tumors with positron emission tomography. Groningen: s.n.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 12-11-2019SamenvattingIn Nederland is de mortaliteit van borstkanker het hoogst van allekwaadaardige aandoeningen bij de vrouw. Hormonale factoren lijken eenbelangrijke rol te spelen bij het ontstaan ervan. De prognose en debehandeling van borstkanker worden mede bepaald door het al dan nietvoorkomen van oestradiol- en progesteronreceptoren in de tumor en in deuitzaaiingen daarvan. Een onderzoekmethode die deze steroidreceptoren opniet-invasieve wijze - dus zonder biopt - zichtbaar zou kunnen maken zou vangrote waarde zijn. Immers, het aantonen van steroidreceptoren in deuitzaaiingen van borstkanker is nu niet mogelijk zonder invasieve procedure.Als enige beeldvormende techniek lijkt positron emissie tomografie(PET) in staat om met een radioactief gemerkt analogon van progesteron deaanwezigheid van de progesteronreceptor in het mammacarcinoom zichtbaar tekunnen maken. De klinische toepasbaarheid van de voorgestelde methodiekblijft echter niet beperkt tot een eerste diagnose. Het effect van diversebehandelingswijzen kan mogelijk eveneens geevalueerd worden. Bovendienlijkt de methodiek toepasbaar bij andere vormen van tumoren, waarbij eenvergelijkbare rol van steroidreceptoren in de keuze van een therapie en deprognose wordt vermoed. Speciale aandacht wordt in dit verband besteed aanhet meningioom.Het in dit proefschrift beschreven onderzoek bestaat uit de ontwikkelingen toetsing van een radioactief gemerkt progestageen voor het visualiseren vande progesteronreceptor met PET.In hoofdstuk I worden de werkingsmechanismen van steroidhormonenen de klinische betekenis van oestradiol- en progesteronreceptoren bij hetmammacarcinoom en meningioom besproken. Verder wordt aandacht besteedaan de toepassingen van PET bij deze aandoeningen.Bij de behandeling van het gemetastaseerde mammacarcinoom vormt dereceptorstatus een criterium voor de keuze tussen endocriene therapie enchemotherapie. Hieraan ligt de veronderstelling ten grondslag dat oestrogenende groei van het mammacarcinoom zouden stimuleren door interactie met deoestradiolreceptor in de tumor. Behandeling met antioestrogenen zal met nameeffectief zijn, indien de functionaliteit van de oestradiolreceptor is aangetoond.De oestradiolreceptor wordt functioneel geacht, indien de tumor tevensprogesteronreceptoren bevat. De expressie van de progesteronreceptor komttot stand nadat de oestradiolreceptor door oestrogenen is geactiveerd.Meningiomen zijn frequent voorkomende hersentumoren die uitgaan vande leptomeninx. Epidemiologische en klinische aanwijzingen duiden op eenhormoongevoeligheid van het meningioom, met name voor progesteron. Een77laantal in de literatuur beschreven observaties doen vermoeden dat de groei vandit type hersentumor geremd kan worden met antiprogestagenen, hetgeenuitkomst zou kunnen bieden bij de behandeling van niet chirurgisch teverwijderen meningiomen. In analogie met borstkanker lijkt de aanwezigheidvan de progesteronreceptor in het meningioom diagnostische en therapeutischeimplicaties te hebben.In hoofdstuk 2 worden een aantal eigenschappen genoemd waaraan hetideale radiofarmacon voor het visualiseren van de progesteronreceptor dient tevoldoen. Met name de selectiviteit en affiniteit van het radiofarmacon voor dereceptor zijn belangrijke criteria. Daarom zijn de in ons instituut ontwikkelde21-fluoro-progestagenen onderzocht in competitieve bindingsstudies. Uit dezeexperimenten blijkt dat FENP (21-fluoro-16cv-ethyl-19-norpregn-4-ene-3,20-dione) en FMNP (21-fluoro-16a-methyl-19-norpregn-4-ene-3,Z}-dione) metgrote affiniteit aan de progesteronreceptor binden. De bindingsaffiniteit vanbeide verbindingen voor androgeen- en glucocorticoidreceptoren is minimaal.De homologe binding aan de progesteronreceptor is van groot belang, daarook androgeen- en glucocorticoidreceptoren in het mammacarcinoom enmeningioom aanwezig kunnen zijn. Een nadeel lijkt het lipofiele karakter vande 21-fluoro-progestagenen, hetgeen zich zou kunnen uiten in een hoge matevan niet-specifieke binding, en dus een gereduceerd contrast.Ten behoeve van het in vivo onderzoek worden de progestagenen FENPen FMNP radioactief gemerkt met ['EF]fluor (halveringstijd:ll0 min) volgensde methode beschreven in het proefschrift van De Groot (De Groot, 1993). Inhoofdstuk 3 wordt vastgesteld of accumulatie van ['8F]FENP en 1I8F1FMNPoptreedt in progesteronreceptor-positieve weefsels. Verder wordt onderzochtof de in dergelijke weefsels geconcentreerde radioactiviteit specifiek gebondenis aan de progesteronreceptor. Hierbij is gebruik gemaakt van verschillendeproefdiermodellen. Bij de vrouwelijke rat is de opname van [l8F]FENP en['8F]FMNP in de uterus onderzocht. Er blijkt een hoge uterus-bloed ratioaantoonbaar te zijn 60 min na injectie. Na 180 min is de ratio tot ongeveer hetdrievoudige toegenomen. De uterus-bloed ratio van II8F]FENP is groter dandie van [I8F]FMNP. De specificiteit van de opname in de uterus is vastgestelddoor in afzonderlijke experimenten aan het radioactief gemerkte progestageeneen geringe hoeveelheid van het niet-radioactieve analogon toe te voegen.Bij muizen met GR-mammacarcinoom bleek de opname van ;I8FIFENPin oestradiol- en progesteronreceptor-positieve tumoren aanmerkelijk hogerdan in receptor-negatieve tumoren. Ook met dit model is de specificiteit vande opname in progesteronreceptor-positief tumorweefsel aangetoond door eenovermaat niet-radioactief gemerkt FENP gelijktijdig toe te dienen. Bij rattenmet MT-W9A-mammacarcinoom is de opname van [r8F]FMNP in de uterus ende tumor bepaald tijdens verschillende stadia van de oestrische cyclus. Deaccumulatie van radioactiviteit in zowel de uterus als ook in de tumor bleek78gecorreleerd met de gemetweefsels.Steroidhormonen zi.weefsels, zo ook in hetopname in de tumor met Pradiofarmacon in het tutonderzoek naar de metabrGR-mammacarcinoom bes<omzetting van [taC]progeslijkt IIEF]FMNP sterker geeerder genoemde waarnelevaluatie bij patienten meteen meningioom.De resultaten van hein de hoofdstukken 5 en 6niet mogelijk blijkt tumormethodiek zichtbaar te macarcinoom werd de tumorprogesteronreceptor aantocvan onze 6 patienten met rzien. Wederom bleek in alAls mogelijke oorzavan dit radioactief gemerlonderzoek wordt beschrevde analyse van bloedmonstde in vitro experimentendat ['8F]FENP in hoge mamet gaschromatografie in rdat ['8F]FENP wordt omgrhet verlies van de bindingsToekomstig onderzomet PET heeft een handrein hoofdstuk 7. Met namtspeciale aandacht in toekcbeschermen van de carbortegen de metabole omzettivereiste bindingsaffiniteit'behouden te kunnen word,worden kort besproken in lgecorreleerd met de gemeten concentraties van de progesteronreceptor in dezeweefsels.Steroidhormonen zijn onderhevig aan metabolisme in verschillendeweefsels, zo ook in het mammacarcinoom. Het afbeelden van selectieveopname in de tumor met PET, hangt daarom mede af van de stabiliteit van hetradiofarmacon in het tumorweefsel. In hoofdstuk 4 wordt het in vitroonderzoek naar de metabole stabiliteit van [I8F]FENP en ['8F]FMNP in hetGR-mammacarcinoom beschreven. Uit de experimenten blijkt dat de metaboleomzetting van [taC]progesteron en lt8FlFENP vergelijkbaar is. Daarentegenlijkt [I8F]FMNP sterker gemetaboliseerd te worden. Op grond van deze en deeerder genoemde waarnemingen is [I8F]FENP geselecteerd voor klinischeevaluatie bij patienten met een primair mammacarcinoom en bij patidnten meteen meningioom.De resultaten van het klinisch onderzoek met [I8F]FENP zijn vastgelegdin de hoofdstukken 5 en 6. Het is teleurstellend te moeten constateren dat hetniet mogelijk blijkt tumoren met progesteronreceptoren met de voorgesteldemethodiek zichtbaar te maken. Bij geen van beide patienten met een mamma-carcinoom werd de tumor afgebeeld op de tomogrammen. Niettemin bleek deprogesteronreceptor aantoonbaar in het biopt van beide tumoren. Bij slechts 2van onze 6 patidnten met een meningioom liet [IEF]FENP opname in de tumorzien. Wederom bleek in alle biopten de progesteronreceptor aanwezig.Als mogelijke oorzaak van het falen van ['8F]FENP is het metabolismevan dit radioactief gemerkte progestageen in de mens nader onderzocht. Ditonderzoek wordt beschreven in hoofdstuk 7. Op grond van het resultaat vande analyse van bloedmonsters - afgenomen tijdens het PET-onderzoek - en vande in vitro experimenten met bloed en tumorweefsels, wordt geconcludeerddat [18F]FENP in hoge mate wordt gemetaboliseerd. Experimenten uitgevoerdmet gaschromatografie in combinatie met massaspectrometrie doen vermoedendat ['8F]FENP wordt omgezet tot 20-dihydro-1'8F1FENP. Dit gaat gepaard methet verlies van de bindingsaffiniteit voor de progesteronreceptor.Toekomstig onderzoek naar het visualiseren van de progesteronreceptormet PET heeft een handreiking aan de bevindingen zoals die beschreven zijnin hoofdstuk 7. Met name de stabiliteit van potentidle radiofarmaca verdientspeciale aandacht in toekomstig onderzoek. Het aandachtspunt moet zijn hetbeschermen van de carbonylgroep op de positie C(20) in het steroidmolecuultegen de metabole omzetting naar een hydroxylgroep. Op deze wijze lijkt devereiste bindingsaffiniteit van het radiofarmacon voor de progesteronreceptorbehouden te kunnen worden. Een aantal in dit verband mogelijke strategiednworden kort besproken in hoofdstuk 8.79

[18F] Fluorine labeled progestins as potential radiopharmaceuticals for progesterone receptor positive tumors with positron emission tomography

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

NARCIS

University of Groningen Digital Archive

ARTS repository - University of Groningen

Dissertations of the University of Groningen

Proceedings - University of Groningen

ARTS repository - University of Groningen

Dissertations of the University of Groningen

University of Groningen